纳米颗粒通过ACSL4介导的铁化诱导肝脂代谢障碍
Mengqi Sun1, Qinglin Sun1, Tianyu Li1
1Department of Toxicology and Sanitary Chemistry, School of Public Health, Capital Medical University, Beijing, 100069, PR China; Beijing Key Laboratory of Environmental Toxicology, Capital Medical University, Beijing, 100069, PR China.
Environmental pollution (Barking, Essex : 1987)
|July 23, 2024
概括
纳米粒子 (SiNPs) 通过通过ACSL4/p38 MAPK/GPX4通路触发铁亡,诱导非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD). 黑色素和阻断ACSL4可以防止这种SiNP诱导的肝损伤.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 肝病学 肝病学是一种肝病学.
背景情况:
- 非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 是一个日益严重的全球健康问题.
- 纳米粒子 (SiNPs) 越来越多地被认为具有破坏肝脂代谢和诱导肝毒性的潜力.
- SiNP诱导的肝损伤背后的精确分子机制,特别是铁亡的作用,仍然在很大程度上未被探索.
研究的目的:
- 阐明SiNPs诱导肝脂代谢障碍的分子机制.
- 为了研究铁化在SiNP诱导的肝毒性中的作用.
- 确定减轻SiNP诱导的NAFLD的潜在治疗点.
主要方法:
- 在体内研究使用野生型C57BL/6J小鼠接触SiNPs和黑激素.
- 在体外实验中,肝细胞接受了SiNPs,铁致死诱导剂 (Erastin) 和抑制剂 (Ferrostatin-1) 的治疗.
- 评估氧化应激,脂质积累,铁亡标志物 (Fe2+,脂质过氧化,GPX4活性) 和信号通路 (ACSL4/p38 MAPK).
- 利用有条件的ACSL4淘汰赛 (cKO) 小鼠和肝细胞来确认ACSL4.4的作用.
主要成果:
- 在小鼠中,SiNPs暴露导致了加速的肝氧化应激,病理损伤,脂质积累和NAFLD的发展.
- 黑素的使用显著减轻了SiNP诱导的氧化损伤.
- 在体外,SiNPs通过增加Fe2+积累,损害脂质过氧化修复,并通过ACSL4/p38 MAPK通路降低GPX4活性来诱导肝细胞铁亡.
- 费罗斯塔丁-1治疗通过恢复GPX4活性和保护对脂质氧化物而逆转SiNP诱导的细胞毒性.
- 在小鼠和肝细胞中,ACSL4淘汰显著降低了脂质过氧化和铁,最终改善了NAFLD的进展.
结论:
- 由SiNP诱导的NAFLD通过ACSL4 / p38 MAPK / GPX4信号通路的铁衰变进行了临界调解.
- 向ACSL4介导的铁亡是一种新的治疗策略,用于管理SiNP诱导的肝损伤.
- 黑色素表明对SiNP诱导的肝毒性有保护作用,需要进一步调查.
