双联胺药物CBP-1018及其脱有效载荷MMAE的LC-MS/MS方法,包括其MC-Val-Cit-PABC链接器的样本稳定策略

科学领域:

• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 分析化学 分析化学
• 在瘤学瘤学.

背景情况:

• 与抗体-药物合物相比,类药物合物 (PDCs) 正在成为有前途的瘤治疗方法,原因是瘤透率提高,免疫原性降低.
• CBP-1018是一种新型的PDC,具有双联体结构,通过甲素B可切割连接器 (MC-Val-Cit-PABC) 与单甲素奥里斯塔丁E (MMAE) 结合.

研究的目的:

• 开发和验证敏感的LC-MS/MS方法来量化CBP-1018及其活性代谢物MMAE在人体血中的含量.
• 在一期剂量升级研究中评估CBP-1018和MMAE的药物动力学特征,该研究涉及中国有固体瘤的患者.

主要方法:

• 开发两种特定的LC-MS/MS测定方法,用于CBP-1018和MMAE在人体血中的测定.
• 实施蛋白酶抑制剂和优化样品制备 (CBP-1018的蛋白沉,MMAE的LLE) 以确保分析物的稳定性并最大限度地减少干扰.
• 对线性,准确性和精度的方法的验证,证明了强大的性能 (R2 ≥ 0.9980).

主要成果:

• 经过验证的LC-MS/MS方法表现出极好的线性,准确性和精度,符合所有接受标准.
• 在I期临床研究中应用这些方法显示,注射后CBP-1018的快速消除.
• 输注后2小时左右MMAE暴露达到峰值,最大度低于20.0 ng/mL,表明可控的目标外毒性.

结论:

• 开发的LC-MS/MS方法可靠地量化人体血中的CBP-1018和MMAE,支持药理动力学研究.
• 从第一阶段试验的药理动力学数据表明,CBP-1018注射在患有固体瘤的患者中显示出可控制的非标毒性.
• 这些发现支持CBP-1018作为潜在的癌症治疗药物的进一步临床开发.