在GPx4的膜接口的可结合性通过一个反向菌片段选平台揭示了

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 药用化学 医学化学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 外周膜蛋白 (PMP) 是具有挑战性的药物点,因为它们与膜相关.
• 蛋白质膜接口对PMP功能至关重要,但在抑制剂设计中未得到充分研究.
• 目前针对GPx4等标的抑制剂通常是共价的,临床用途有限.

研究的目的:

• 开发和验证一种查方法,用于在PMP的蛋白质-膜接口上发现小分子配体.
• 为了识别谷氨过氧化酶4 (GPx4) 的非共价联体,它是膜保护和铁亡中的关键酶.

主要方法:

• 在查方法中使用膜模仿反向菌体 (mmRM).
• 采用基于NMR的片段选来评估GPx4在蛋白质膜接口上的结合性.
• 在水和嵌入膜条件下测试的碎片.

主要成果:

• 发现了9个与膜结合的GPx4.4结合的非共价小分子碎片.
• 碎片在水的条件下显示了最小的结合,突出显示了膜协会的重要性.
• 经过优化后的碎片表现出改善的亲和力 (从>200μM到~15μM) 与疏水性修饰.

结论:

• 毫米RM片段查方法提升了准膜相关蛋白质的能力.
• 在GPx4蛋白-膜接口中证明了结合性.
• 为开发用于癌症治疗的新型非共价GPx4抑制剂提供了基础.