恢复对抗甲素耐药黄金葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) 的β-乳酸抗生素的敏感性

科学领域:

• 微生物学 微生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现
• 生物化学 生物化学

背景情况:

• 耐甲基西林黄金葡萄球菌 (MRSA) 构成重大威胁,原因是它对β-乳糖抗生素的耐药性.
• 在MRSA中,抗生素耐药性是由bla和mec操作子介导的,这些操作子检测β-lactam的存在并触发耐药性基因表达.
• 现有的抗生素治疗对这些耐药菌株变得无效.

研究的目的:

• 确定BlaR传感器域的抑制剂,以恢复MRSA中的β-乳酸抗生素敏感性.
• 验证一种针对细菌抗生素反应系统的新型治疗策略.

主要方法:

• 在1100万种化合物的选中,以确定潜在的抑制剂.
• 一种化合物 (酸盐4) 的合成和结构分析 (X射线晶体学).
• 在实验室测试化合物4与西林和美罗相结合对MRSA菌株进行检测.
• 在感染小鼠的体内疗效研究.

主要成果:

• 一种基于本齐米达的化合物,酸4,通过in silico选进行了鉴定.
• X射线晶体学证实了化合物4与BlaR传感器域的活性位点血清的共价接触.
• 化合物4显示显著增强 (16-至4,096倍) 牛素和美罗胺对MRSA的活性.
• 与化合物4和抗生素的联合治疗在治疗感染的小鼠方面显示出有效性.

结论:

• 抑制BlaR传感器域有效地恢复了MRSA中的β-乳糖敏感性.
• 酸4代表了对抗MRSA感染的有前途的治疗剂.
• 这种针对抗生素耐药性机制的策略为开发新的抗菌疗法提供了可行的方法.