通过高通量虚拟查和实验验证识别和验证新的DNA-PKcs抑制剂
Liujiang Dai1,2, Pengfei Yu3, Hongjie Fan3
1Department of Physiology, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530200, China.
International journal of molecular sciences
|July 27, 2024
概括
研究人员发现了针对DNA-PKcs的新型小分子,这是与癌症有关的蛋白质. 这些抑制剂显示出抗癌活性,并为新的癌症疗法和基因编辑进步提供了潜力.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- DNA-蛋白激酶催化子单元 (DNA-PKcs) 在DNA修复和细胞反应中至关重要.
- 异常的DNA-PKcs活性与癌症的发生和进展相关,使其成为关键的治疗点.
研究的目的:
- 为了发现抑制DNA-PKcs活动的新型小分子.
- 探索这些抑制剂作为抗癌疗法的潜力.
- 研究它们对DNA修复途径和基因编辑技术的影响.
主要方法:
- 利用基于深度学习的选管道与分子动力学 (MD) 模拟相结合,以识别潜在的DNA-PKcs抑制剂.
- 进行候选分子的实验验证,评估它们在抑制DNA-PKcs介导细胞增殖中的有效性.
- 进行结构-活性关系 (SAR) 研究以了解分子相互作用和结合部位.
主要成果:
- 确定了8个候选小分子,其中3个 (5025-0002,M769-1095,V008-1080) 显示有效抑制DNA-PKcs.
- 活性化合物的确定IC50值,表示不同功率 (152.6μM,30.71μM,74.84μM).
- 观察到V008-1080可以选择性地增强CRISPR/Cas9介导的同质导向修复 (HDR),同时抑制非同质末端结合 (NHEJ).
结论:
- 该研究使用集成的深度学习和MD模拟方法成功识别了DNA-PKcs的新型小分子抑制剂.
- 发现的化合物,特别是V008-1080,显示出作为抗癌剂和调节DNA修复途径的工具的前景.
- 这项研究验证了DeepBindGCN_RG管道在药物发现方面的有效性,并为开发向癌症疗法和推进基因编辑技术提供了基础.
