药品中的N-尼托拉胺杂质风险评估:利用体内突变相对强度比较来确定NTTP的可接受摄入量
Mark W Powley1, Zhanna Sobol1, George E Johnson2
1Nonclinical Drug Safety, MRL, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA.
Regulatory toxicology and pharmacology : RTP
|July 27, 2024
概括
药物中的N-尼托胺杂质需要进行风险评估. 关于N-nitrosopiperidine (NPIP) 和sitagliptin杂质 (NTTP) 的新研究使用转基因动物突变数据来确定安全暴露限值,证明NTTP.
科学领域:
- 毒理学和药理学 毒理学和药理学
- 药物安全和风险评估
- 基因毒性和突变发生
背景情况:
- 在市场上销售的含有N-二甲基胺 (NDEA) 和N-二甲基胺 (NDMA) 的药物需要强有力的风险评估策略.
- 确定N-尼托胺的健康保护暴露限值对于监管合规性和患者安全至关重要.
- 目前的监管指导依赖于体内转基因动物 (TGR) 突变研究的二元 (正/负) 解释.
研究的目的:
- 在体内生成N-酸胺 (NPIP) 的TGR突变数据,以扩大模型N-酸胺的数据集.
- 为了评估7-nitroso-3-(trifluoromethyl) -5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyrazine (NTTP) 的突变性潜力,这是西塔格利普丁中的一种新杂质.
- 采用相对强度比较方法来确定新型N-尼托胺如NTTP的安全暴露限值.
主要方法:
- 在体内进行的转基因动物 (TGR) 突变研究对N-尼托索皮皮里丁 (NPIP).
- 在体内生成的TGR突变数据,用于新型N-尼托拉胺杂质,NTTP,在西塔利普丁中发现.
- 采用了使用基准剂量 (BMD) 度量与特征良好模型N-尼托胺相比较的相对功效比较方法.
主要成果:
- 提供了新的体内TGR突变数据,用于N-尼托索皮皮里丁 (NPIP).
- 产生了关键的体内突变性数据,用于新型N-尼托胺杂质,NTTP.
- 通过相对强度分析,通过 1500 ng/天及以上的暴露水平证明了NTTP的安全性.
结论:
- 这项研究使用NPIP扩展了N-尼托胺突变性参考数据集.
- 相对强度方法提供了一个比二元评估更精细的方法来设定暴露限值.
- 在高达1500ng/天的暴露水平下,NTTP被认为是安全的,为西塔利普丁产品安全性评估提供了有价值的数据.
