对S6K1/2和AXL的协调向扰乱了PTEN缺陷质母细胞瘤中匹里米丁生物合成
Catherine A Behrmann1, Kelli N Ennis1, Pranjal Sarma1
1Department of Cancer Biology, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, Ohio.
使用LY-2584702和BMS-777607向核糖体蛋白S6激酶1 (S6K1) 和AXL受体氨酸激酶可以抑制质母细胞瘤的生长. 这种组合疗法通过破坏PTEN缺乏瘤中的代谢功能来克服耐药性.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 由于多余的信号网络,PTEN缺陷质母细胞瘤 (GBM) 表现出对向治疗的内在耐药性.
- 这些网络的持续代谢功能有助于GBM治疗耐药性.
研究的目的:
- 确定一种酶向策略,以克服耐药性并抑制PTEN缺陷质母细胞瘤的生长.
- 研究抑制S6K1和AXL对GBM代谢和生长的联合作用.
主要方法:
- 使用 LY-2584702 抑制核糖体蛋白 S6 激酶 1 (S6K1) 和 BMS-777607 抑制受体氨酸激酶 AXL.
- 采用基因失活研究来绘制信号网络和识别信号发射器.
- 进行了全基因组ATP结合和基质酸化分析,以确认抑制剂特异性和下游效应.
主要成果:
- 对S6K1和AXL的协调抑制抑制了葡萄糖流向pyrimidine生物合成,这是一个关键的代谢途径.
- S6K1和S6K2都被确定为PTEN缺陷的GBM中的关键信号发射器.
- 结合疗法有效地通过规避信号传导冗余性来减少质母细胞瘤瘤的生长.
结论:
- 针对S6K1和AXL的组合向为PTEN缺乏的GBM提供了一种新的激酶导向治疗方法.
- 这一策略有效地破坏了代谢功能,并通过克服固有的抵抗机制来减少瘤生长.
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