克服ABCB1介导的多药性耐药性在割耐性前列腺癌中

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 癌症生物学 癌症生物学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 激素治疗后的前列腺癌 (PCa) 复发导致耐化PCa (CRPC),通常具有转移 (mCRPC).
• 塔克桑 (多克萨塞尔,卡巴西塔塞尔) 是mCRPC的关键疗法,但耐药性限制了它们的有效性.
• 多种药物耐药性 (MDR) 蛋白ABCB1 (MDR1) 的上调是对税耐药性的主要机制,但现有的抑制剂有毒性问题.

研究的目的:

• 研究新型治疗策略,以克服CRPC中分类物耐药性.
• 确定可以恢复对纳税的敏感性或在耐药细胞中表现出有效性的药物.
• 评估将DNA破坏剂与CDK4/6抑制剂结合在一起的潜力.

主要方法:

• 生成抗卡巴素的C4-2B细胞 (RC4-2B) 来建模CRPC分类物耐药性.
• 通过RNAseq,免疫阻塞和免疫光,在耐药细胞中确认了ABCB1表达的增加.
• 选了细胞毒药物库,并测试了对抗性细胞的有效性,对DNA破坏性物质 (坎普托西因,Cytarabine) 进行了测试.
• 评估了CDK4/6抑制剂 (CDK4/6i) 与坎普托西因或赛塔拉宾结合的效果.

主要成果:

• 耐药RC4-2B细胞显示出对多塞和卡巴西的交叉耐药性,由增加的ABCB1表达介导.
• 破坏DNA的药物Camptothecin (CPT) 和Cytarabine (Ara-C) 在父母细胞和抗分类素的PCa细胞中表现出强烈的细胞毒性.
• CPT和Ara-C对具有高ABCB1表达的多个PCa细胞系有效,这表明其广泛适用性.
• 抑制CDK4/6增强了CPT和Ara-C在敏感细胞和耐药细胞中的细胞毒性作用.

结论:

• 坎普托西因和赛塔拉宾在克服前列腺癌中获得的高抗性方面是有效的,可能是通过准ABCB1介导的抗性.
• 用DNA破坏剂和CDK4/6抑制剂进行组合疗法,为割抵抗性前列腺癌患者提供了一种新且有前途的治疗方法,包括具有对税耐药性的患者.