在一个人性化的小鼠模型中,primaquine-5,6-orthoquinone对老年G6PD缺陷红细胞有直接的血溶作用
Karolina H Dziewulska-Cronk1, Julie A Reisz1, Ariel M Hay1
1Department of Pathology, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia (K.H.D.-C., A.M.H., J.C.Z.); Carter Immunology Center, University of Virginia, Charlottesville, Virginia (K.H.D.-C., A.M.H., J.C.Z.); Department of Biochemistry and Molecular Genetics, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, Colorado (J.A.R., T.N., F.I.C., A.I., A.D-A.); University of Maryland, School of Medicine, Center for Blood Oxygen Transport and Hemostasis, Department of Pediatrics, Baltimore, Maryland (D.R.L., P.W.B.); Center for Biomedical Engineering and Technology, and Department of Physiology, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland (E.A.L., J.P.Y.K.); University of Maryland School of Medicine, Department of Pathology, Baltimore, Maryland (M.S.P., P.W.B.); National Center for Natural Products Research, School of Pharmacy, University of Mississippi, University, Mississippi (L.A.W.); and GlobaCure, Birmingham, Alabama (B.L.T.).
普里马奎因和塔费诺奎因用于治疗疟疾,但可能导致葡萄糖6酸脱酶缺乏症 (G6PDd) 患者的血液溶解. 这项研究表明,5,6-POQ,一种代谢物,直接导致G6PDd红细胞的血液溶解.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 血液学 血液学 血液学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 普拉马奎因和塔费诺奎因对于彻底治愈Plasmodium vivax疟疾非常重要.
- 这些药物在葡萄糖6酸脱酶缺乏 (G6PDd) 个体中是禁忌的,因为血解风险.
- 5-基和其代谢物涉及药物诱导的血液溶解,但5,6-POQ的作用仍在争论中.
研究的目的:
- 为了研究5,6-POQ的血液溶解活性,primaquine的代谢物.
- 建立一个人性化的小鼠模型来研究G6PD缺乏和药物诱导的血液溶解.
- 为了确定5,6-POQ是否直接导致G6PDd红细胞的血液溶解.
主要方法:
- 开发了一种具有G6PD地中海变异 (hG6PDMed-) 和对照 (hG6PDND) 的新型人性化小鼠模型.
- 在试验室中用5,6-POQ对红细胞 (RBC) 进行挑战,以评估氧化应激标志物.
- 给小鼠服用5,6-POQ,并根据年龄和G6PD状态分析红细胞的体内清除值.
主要成果:
- 在体外暴露于5,6-POQ增加了红细胞中超氧化物和甲血球蛋白的产生.
- 在体内研究表明,在5,6-POQ输液后选择性清除较旧的hG6PDMed-红细胞.
- 建立了G6PD缺乏症的功能性人性化小鼠模型,重述了依赖年龄的酶衰变.
结论:
- 5,6-POQ直接诱导活性氧物种 (ROS) 和血液溶解,特别是在较旧的G6PDd红细胞中.
- 挑战了5,6-POQ作为惰性代谢物的观点,表明它是一种主要的溶血毒素.
- 提供了第一个直接证据,即年轻的G6PDd红细胞是抗原素诱导的血液溶解.
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