全基因组的CRISPR查确定了铁蛋白硫转移酶-2作为增强抗PD1疗效的目标
Yumi Oh1, Sujeong Kim2, Yunjae Kim2
1Medical Research Center, Genomic Medicine Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, 03080, Korea.
Molecular cancer
|August 2, 2024
概括
铁蛋白硫转移酶-2 (TPST2) 通过抑制干扰素- (IFNγ) 信号传递来抑制癌症免疫力. 它的抑制通过促进免疫细胞透和抗原呈现来提高抗PD1疗法的有效性,这表明TPST2是治疗标.
科学领域:
- 癌症免疫学 癌症免疫学
- 分子瘤学分子瘤学
- 蛋白质硫化蛋白质的硫化
背景情况:
- 免疫检查点疗法 (ICT) 提供了持久的反应,但面临抵抗挑战,需要对潜在的分子机制进行调查.
- 铁蛋白硫转移酶-2 (TPST2) 涉及蛋白质氨酸O硫化和细胞外相互作用,但其在癌症免疫力中的作用基本上是未知的.
研究的目的:
- 确定影响抗PD1治疗反应的瘤细胞内在因素.
- 阐明TPST2在调节癌症免疫力和抗PD1治疗疗效方面的特定作用.
主要方法:
- 在人类免疫细胞植入的人类免疫细胞的人性化小鼠中进行了聚合功能丧失CRISPR屏幕,以确定影响抗PD1反应的因素.
- 通过测量基因诱导,STAT1酸化,HLA表达和生长抑制来评估癌细胞对干扰素- (IFNγ) 的反应.
- 利用共免疫沉,质谱,小鼠综原性瘤模型和散装/单细胞RNA测序来分析TPST2的功能和影响.
主要成果:
- 失去TPST2通过通过硫化IFNγ受体1 (Y397) 抑制IFNγ信号来增强抗PD1治疗疗效.
- TPST2 枯竭促进了IFNγ介导的信号传递,抗原呈现和瘤透的淋巴细胞,增加了体内抗PD1 抗体的有效性.
- TPST2表达与抗原呈现相反相关,并且与各种癌症类型的预后不佳和癌症免疫力改变有关.
结论:
- TPST2作为一种新的癌症免疫抑制剂.
- 准TPST2代表了一种潜在的治疗策略,以提高免疫检查点治疗结果.
