加斯德明-E介导的烧会通过cGAS-STING激活驱动免疫检查点抑制剂相关的心肌炎

科学领域:

• 心血管病理学心血管病理学
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 免疫检查点抑制剂 (ICI) 可以引起心肌炎,一种严重的心脏炎症,但其潜在的分子机制仍然不太清楚.
• 在ICI引起的心肌炎中,特定的细胞死亡途径 (如烧亡) 的作用是一个活跃的研究领域.

研究的目的:

• 阐明免疫检查点抑制剂 (ICI) 诱导的心肌炎的分子驱动因素.
• 调查气体皮质胺-E (GSDME) 和热在ICI诱导心肌炎的发病过程中的作用.

主要方法:

• 来自小鼠和患有ICI诱导心肌炎的癌症患者的心肌组织的分析.
• 缺乏GSDME的小鼠模型来评估心脏炎症,免疫细胞透和线粒体损伤.
• 在缺乏GSDME的小鼠中,在特定细胞类型 (心肌细胞与髓状细胞) 中恢复GSDME.
• 定量蛋白质组学用于识别由GSDME依赖性热灭菌激活的分子通路.
• 在小鼠模型中对GSDME的药理阻断.

主要成果:

• 加斯德明-E (GSDME) 介导的热,而不是GSDMD介导的热,在ICI诱导的心肌炎中被激活.
• 在小鼠中,GSDME缺乏可显著缓解心脏免疫细胞透,线粒体损伤和炎症.
• 恢复 GSDME 特别是在心肌细胞中,但不是骨髓细胞,复制 ICI 诱导的心肌炎.
• GSDME-依赖性热会触发线粒体DNA的释放,激活cGAS-STING信号通路和随后的干扰素反应.
• 药理上抑制GSDME可以减少心肌炎的严重程度,并改善小鼠的存活率.

结论:

• 加斯德明-E (GSDME) 是免疫检查点抑制剂 (ICI) 诱导的心肌炎的关键调解剂.
• GSDME-cGAS-STING-干扰素轴是驱动心肌炎炎症响应ICI的关键途径.
• 针对GSDME提供了一个潜在的治疗策略,用于预防和管理ICI相关心肌炎.