硫转移酶介导的II期药物代谢预测基质和部位使用基于可访问性和反应性的算法
Shivam Kumar Vyas1, Avik Das2,3, Upadhyayula Suryanarayana Murty1
1Department of Medicinal Chemistry, Department of Pharmaceuticals, Ministry of Chemicals & Fertilizers, Govt. of India, Sila Katamur (Halugurisuk), P.O.: Changsari, Dist: Kamrup, Pin, National Institute of Pharmaceutical Education and Research, Guwahati, (NIPER Guwahati), Guwahati, Assam, 781101, India.
这项研究引入了新的模型,用于通过硫转移酶 (SULT) 预测药物代谢,提高了识别药物相互作用和潜在失效的准确性. 开发的SOS预测器为药物发现提供了宝贵的见解. 关键词:药物代谢,硫转移酶,SULT,药物相互作用,SOS预测器.
科学领域:
- 药理学和毒理学 药理学和毒理学
- 计算化学的计算化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 硫转化酶 (SULT) 是关键的II期代谢酶,参与大约20%的药物代谢.
- 对SULT介导代谢的不准确预测可能导致显著的药物相互作用,晚期失败和FDA警告.
- 现有的预测模型仅依赖于可访问性描述符和机器学习,限制了它们的准确性.
研究的目的:
- 开发和验证新型模型和算法,以准确地预测SULT的基质和硫化位点 (SOS).
- 结合反应性参数,如债券解离能 (BDE),以及可访问性描述符.
- 为SULT介导的新陈代谢提供以前未知的机制性见解.
主要方法:
- 开发各种可访问性,反应性和混合模型和算法,用于SULT基板和SOS预测.
- 对于基组和可访问性参数,如Chemgauss4评分 (CGS) /分子重量 (MW) 比率和距离辅因子 (Dis) 的距离,利用的债券解离能量 (BDE).
- 结合了基于规则的方法来提高预测性能,并使用药物类化合物的外部数据集验证了模型.
主要成果:
- 反应性参数,特别是BDE,产生了准确的SOS预测,真正率 (TPR) 为0.84,表现优于文献模型.
- 可访问性参数 (CGS/MW,Dis) 对于类预测至关重要 (TPR=0.72),基板显示较低的BDE,Dis和CGS/MW.
- 最好的算法在外部数据集上实现了高性能,用于类预测 (TPR=0.67,FPR=0.00) 和SOS预测 (TPR=0.80,FPR=0.44),超过了标准的ML模型.
结论:
- 开发的模型和算法,称为SOS预测器,为SULT介导的II期代谢提供准确的基质类和位点预测.
- 这些工具提供了有价值的机制性见解,并与现有方法相比显著提高了预测性能.
- SOS预测器是药物发现社区的宝贵资源,可免费用于学术/非营利性研究.
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