具有可光诱导蛋白质输送系统的工程外基因组使得在阿尔茨海默氏病中基于CRISPR-Cas的表观基因组编辑成为可能

科学领域:

• 生物技术和纳米医学
• 细胞和分子生物学 细胞和分子生物学
• 神经科学和神经退行性疾病

背景情况:

• 治疗性蛋白质的有效细胞内输送对于治疗疾病至关重要,但仍然是一个重大挑战.
• 外体,自然的纳米纤维,显示出作为治疗生物分子的载体的潜力.
• 现有的运输系统往往缺乏对货物释放的精确控制.

研究的目的:

• 开发和验证一种新的光感应外体基系统 (MAPLEX),用于控制细胞内蛋白质的输送.
• 为了证明MAPLEX在转录调节,基因重组和表观基因组编辑方面的多功能性.
• 评估MAPLEX在阿尔茨海默氏病模型中的治疗疗效.

主要方法:

• 使用mMaple3介导的蛋白质加载和释放系统 (MAPLEX) 进行工程外体.
• 化货物蛋白与可光分裂蛋白 (mMaple3) 结合的外体膜标记物用于光诱导释放.
• 在阿尔茨海默病小鼠模型中利用MAPLEX进行体外转录调节,体内基因重组和向表观基因组编辑.

主要成果:

• 在纤维细胞中证明了成功的转录调节和在记者小鼠中的体内基因重组.
• 在5xFAD和3xTg-AD小鼠的大脑中通过向Bace1促进体传递CRISPR-dCas9-DNMT3A系统,实现了针对性的表观基因组编辑.
• 在阿尔茨海默氏症模型中,MAPLEX的输送显著降低了Bace1的表达,改善了记忆力,并减少了粉样蛋白病理学.

结论:

• 马普莱克斯 (MAPLEX) 是一种高效可控的平台,可以在细胞内输送各种治疗性蛋白质.
• 这种可光诱导的外体系统具有治疗广泛疾病的巨大潜力,包括神经退行性疾病.
• 这项研究强调了基于外体的传递系统对于精确的遗传和表观遗传干预的治疗前景.