在细胞外矩阵上的二维血管化肝脏有机体,具有定义的刚性,用于建模纤维和正常组织

科学领域:

• 生物技术是生物技术.
• 再生医学是一种再生医学.
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 抗纤维菌药物查需要评估纤维菌细胞的疗效和正常细胞的安全性.
• 创建特定器官的血管化器官来模拟纤维化和正常组织以进行药物查具有重大挑战.
• 之前的工作建立了从成年组织中培养初级微血管和上皮细胞的方法.

研究的目的:

• 开发一种用于抗纤维素药物查的二维血管化肝脏有机体模型的概念验证.
• 设计具有定义刚性的细胞外基质 (ECM),以模仿纤维化和正常的肝脏组织.
• 评估TGFβ信号抑制剂 (A83-01和皮尔芬尼) 对发育的肝脏有机体的影响.

主要方法:

• 创建了一个二维的血管化肝脏器官模型,使用初级大鼠微血管,表皮和星状细胞.
• 具有不同硬度的工程ECM模拟不同阶段的肝纤维化和正常组织.
• 将TGFβ信号抑制剂A83-01和pirfenidone给在软硬ECM上培养的有机体.

主要成果:

• A83-01抑制了纤维细胞标记物,但对软ECM的微血管基因产生了负面影响,并促进了干细胞/癌症标记物.
• 皮尔芬尼对正常组织基因 (软ECM) 的影响很小,同时降低了原表达,表明抗纤维活性.
• 该研究成功地模拟了纤维化与正常组织模仿者的差异性药物反应.

结论:

• 开发的血管化肝脏器官系统准确地模仿纤维化和正常组织,以进行有效的药物查.
• 皮尔芬尼作为一种安全的抗纤维素剂具有前景,与缓慢纤维化进展和轻微副作用的临床观察相一致.
• 该A83-01化合物表现出潜在的风险,包括致癌性,强调严格查的重要性.
• 这种有机体模型平台可以扩展到其他器官,以促进药物开发.