在iPSC模型中,拉敏A/C缺陷介导的ROS升高有助于扩大心肌病的致病表型
Hangyuan Qiu1,2,3, Yaxun Sun1,2, Xiaochen Wang4,5
1Department of Cardiology, Sir Run Run Shaw Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China.
Nature communications
|August 14, 2024
概括
层A/C中的突变通过破坏处理,导致扩张性心肌病和心律失常. 这涉及加速SIRT1降解,导致氧化应激,并激活恶化心脏功能障碍的途径.
科学领域:
- 心血管生物学 心血管生物学
- 细胞生物学 细胞生物学
- 分子医学是分子医学.
背景情况:
- 核包膜蛋白层A/C (LMNA) 的突变与严重扩张性心肌病 (DCM) 和早期发作的心律失常有关.
- 在LMNA相关的DCM (LMNA-DCM) 中驱动心律不整的精确分子机制尚未完全理解.
研究的目的:
- 用患者衍生细胞研究LMNA-DCM中心律失常的分子基础.
- 阐明层A/C,处理和氧化应激在LMNA-DCM病变发生过程中的作用.
主要方法:
- 利用来自LMNA-DCM患者的诱导多能干细胞衍生心肌细胞 (iPSC-CMs).
- 分析了核膜结构,处理,蛋白相互作用 (lamin A/SIRT1),线粒体功能和反应性氧物种 (ROS) 生产.
主要成果:
- 一个框架转移的LMNA突变导致异常的Ca2+处理,心律失常和核外变形在患者iPSC-CMs.
- 突变层A/C加速了SIRT1的降解,诱导了线粒体功能障碍和氧化应激.
- 升高的ROS激活了CaMKII-RYR2通路,增加了SUN1的积累,导致心律失常和核膜缺陷.
结论:
- 在LMNA-DCM的发展中,拉敏A/C缺陷介导的ROS乱是核心的.
- SIRT1的调节失调和氧化应激是关键的病理机制.
- 准SIRT1活动和氧化应激是一种潜在的LMNA-DCM治疗策略.
