转录组异质性EGFR突变非小细胞肺癌向小细胞肺癌的演变
Songji Oh1,2, Jaemoon Koh3, Tae Min Kim1,4
1Cancer Research Institute, Seoul National University, Seoul, South Korea.
概括
组织学转化为小细胞肺癌 (SCLC) 是EGFR氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的抵抗机制. 表观遗传修饰剂在治疗低EGFR表达的转化性SCLC方面表现有前途.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 基因组学就是基因组学.
背景情况:
- 从EGFR突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 到小细胞肺癌 (SCLC) 的组织学转变是对EGFR氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的主要抵抗机制.
- 在这种转变过程中发生的转录基因变化仍然在很大程度上未被探索,这阻碍了向治疗的发展.
研究的目的:
- 调查与EGFR突变性NSCLC转化为SCLC的组织学转化相关的转录组变化.
- 为了确定TKI抗性转型SCLC的潜在治疗点.
主要方法:
- 整体转录组分析使用来自NSCLC和转化SCLC (t-SCLC) 患者样本的甲固定,嵌组织的空间分析.
- 在转化前和转化后瘤之间比较转录基因特征和差异表达基因.
- 在体外和体内验证使用细胞系和有机体模型确定治疗策略的体外和体内验证.
主要成果:
- 大多数t-SCLC组件 (93.7%) 在EGFR-TKI治疗后表现出高神经内分泌亚型 (SCLC-A或SCLC-N).
- 转化为t-SCLC发生的独立于EGFR-TKI治疗和EGFR突变状态,在mRNA和蛋白质水平上显著降低EGFR表达.
- 途径分析表明,t-SCLC中的基因过度表达与表观遗传变化有关,素脱乙酶抑制剂恢复了EGFR表达.
结论:
- 大多数t-SCLC病例表现出具有低EGFR表达特征的神经元亚型.
- 表观遗传修饰剂代表了TCI耐药转化SCLC的有希望的治疗策略,通过差异基因表达分析和临床前模型确定了这一点.
