由CuAAC发现强效的HIV-1 NNRTIs,基于点击化学的微型合成,快速选和结构优化

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 病毒学 病毒学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 由于新兴的药物耐药性,迫切需要新的HIV-1非核酸逆转录酶抑制剂 (NNRTIs).
• 现有的NNRTIs面临着HIV-1中耐药性突变的挑战.
• 开发新的治疗剂对于有效的HIV-1治疗至关重要.

研究的目的:

• 为了合成和评估一个库的二甲基胺 (DAPY) 衍生物作为潜在的NNRTIs.
• 为了确定对抗耐药性HIV-1菌株有效的新型化合物.
• 优化化合物以提高疗效和药理动力学特性.

主要方法:

• 利用CuAAC的点击化学来快速合成312个成员的DAPY库.
• 针对野生型和突变菌株的HIV-1逆转录酶 (RT) 抑制活性选的化合物.
• 雇佣了脚手架跳跃和分子对接以优化.
• 对于有前途的候选物来说,评估了水溶性和EC50值.

主要成果:

• 鉴定了A6N36,对几种耐药的HIV-1突变菌株具有强大的活性 (EC50:1.8-8.7nM).
• A6N36显示对特定耐药菌株 (Y188L,F227L + V106A,RES056) 的限制.
• 优化的化合物10c表现出广谱活性 (EC50:3.2-57.5nM) 和增强的水溶性.
• 分子对接证实了NNRTI结合口袋 (NNIBP) 中10c的有利相互作用.

结论:

• 10c是一种有前途的NRTI主要候选物,具有对抗耐药HIV-1的广泛活性.
• 点击化学和合理的药物设计是开发新的抗艾滋病毒药物的有效策略.
• 进一步优化10c可能会导致HIV-1治疗的新疗法.