双功能CpG-STAT3诱寡核酸触发了小鼠急性髓性白血病的多系分化
Dongfang Wang1, Damian Kaniowski1, Karol Jacek2
1Department of Immuno-Oncology, Beckman Research Institute at City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, CA, USA.
Molecular therapy. Nucleic acids
|August 22, 2024
概括
准信号转换器和转录3激活器 (STAT3) 与托尔类受体9 (TLR9) 激活了急性髓性白血病 (AML) 细胞的分化. 这种重编程涉及基因表达的变化,导致白血病回归和潜在的免疫治疗.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 分子生物学分子生物学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 急性髓性白血病 (AML) 细胞逃避分化信号,尽管表达天生的免疫受体,如托尔类受体9 (TLR9).
- 之前的研究表明,将TLR9向的诱寡氧核酸 (CpG-STAT3d) 向信号转换器和转录3激活器 (STAT3) 增强了AML细胞的免疫性.
研究的目的:
- 在体内阐明由STAT3抑制和TLR9激活诱导的急性髓性白血病 (inv(16) AML) 重编程的分子机制.
- 研究IRF8在调解白血病细胞分化中的作用.
主要方法:
- 在小鼠中,使用CpG-STAT3d或针对白血病的Stat3沉默与TLR9共同刺激.
- 对AML细胞的转录分析和单细胞转录组学.
- 诱导性Irf8静止 in vivo和与DNA甲基转移酶 (DNMT) 抑制剂 (阿扎丁) 和CpG寡核酸的联合治疗.
主要成果:
- CpG-STAT3d治疗上调了髓状细胞分化和抗原呈现基因,同时降低了促进白血病的Runx1.1.
- 单细胞转录组学揭示了AML细胞的多系分化成单细胞/巨细胞,红细胞细胞和B细胞子集.
- IRF8上调对单细胞/巨细胞分化至关重要,DNMT抑制与CpG寡核酸相结合模仿了CpG-STAT3d效应,导致白血病回归.
结论:
- STAT3抑制和TLR9激活重新编程inv(16) AML细胞向分化.
- 通过对STAT3控制的甲基化调节器 (DNMT1,DNMT3) 的下调调节来促进TLR9驱动的重编程.
- 针对STAT3和/或DNMT的双功能寡核酸通过诱导白血病细胞分化,为急性髓性白血病免疫治疗提供了潜在的潜力.
