使用细胞信号增益试验进行SARS-CoV-2 M^pro 抑制剂的鉴定,用于高通量查

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 药物发现 药物发现 药物发现
• 病毒学 病毒学

背景情况:

• 严重急性呼吸系统综合征 冠状病毒-2 (SARS-CoV-2) 导致COVID-19,这是全球卫生危机.
• SARS-CoV-2 主蛋白酶 (Mpro) 是一个经过验证的药物标,nirmatrelvir 和 ensitrelvir 已证明其有效性.
• 耐药性需要开发具有独特机制或耐药性概况的新型抗病毒药物.

研究的目的:

• 通过大规模的高通量查活动,识别SARS-CoV-2主要蛋白酶 (Mpro) 的新型抑制剂.
• 通过酶性裂试验验验证来自细胞试验的匹配结果.
• 为开发下一代COVID-19治疗药物发现新的化学实体.

主要方法:

• 使用细胞信号增益试验进行了649568种化合物的高通量选,其中Mpro活性与光酶表达有关.
• 通过细胞试验的剂量反应实验,初步的成功结果得到了确认.
• 随后,在生物化学测定中测试了确认的成功结果,测量了Mpro对裂的抑制作用.

主要成果:

• 最初的查发现了8,777个潜在的结果,其中3,522个被证实是细胞测定中的候选抑制剂.
• 与净化的Mpro进行并行生物化学测试,确定了39种抑制裂的化合物.
• 在39种化合物中,有19种 (49%) 在两种测试中得到验证,包括已知的Mpro抑制剂和新型化学结构.

结论:

• 高通量查策略有效识别了SARS-CoV-2 Mpro. 的验证抑制剂.
• 该研究重新发现了已知的抑制剂,并发现了新的化合物,为未来的药物开发提供了宝贵的化学起点.
• 这些发现有助于不断努力开发新的抗病毒药物来对抗SARS-CoV-2,特别是那些对抗性菌株有效的药物.