准肝脏时钟通过恢复TGF-β信号传递来改善纤维化

科学领域:

• 肝病学 肝病学是一种肝病学.
• 分子生物学分子生物学
• 时间生物学 时间生物学

背景情况:

• 肝纤维化是肝癌和死亡的前体,缺乏有效的治疗方法.
• 转化生长因子-β (TGF-β) 信号驱动纤维化,通过促进肝星细胞 (HSC) 中的原沉积.
• 生物钟 (CC) 影响肝功能中的日常节律,但其在纤维化中的作用尚不清楚.

研究的目的:

• 研究CC在调节TGF-β信号传递和肝纤维化中的作用.
• 探索针对CC-TGF-β轴的治疗潜力.

主要方法:

• 使用了CC突变小鼠,从健康和纤维化的小鼠中分离出HSC/肌纤维细胞,以及人类细胞模型.
• 进行了单核转录组的生物信息分析,以研究细胞通信.
• 在小鼠模型中验证的与代谢功能障碍相关的脂肪肝炎 (MASH) 相关的纤维化和患者衍生的肝球体的发现.

主要成果:

• 确定CC暂时关闭TGF-β信号传递,这是纤维化中断的过程.
• 证明HSC和肌纤维细胞具有功能性的CC,具有纤维基因的节奏表达.
• 显示TGF-β激活和CC扰动之间的相互关系,在患者模型中得到证实.
• 药理CC调制在体内和患者衍生模型中抑制了纤维化.

结论:

• CC对TGF-β信号的调节至关重要,其破坏与人肝纤维化有关.
• CC代表了肝纤维化治疗的新治疗标,解决了重要的未满足的医疗需求.
• 向CC为治疗肝纤维化提供了一个有前途的策略,具有临床转化潜力.