通过抑制剂可访问的结合点增强Apo蛋白氨酸酸酶非受体2型晶体浸泡策略
Stephanie M Bester1, Rebecca Linwood1, Ryoko Kataoka1
1Pfizer Boulder Research and Development, Boulder, CO 80301, USA.
概括
蛋白氨酸酸酶非受体2型 (PTPN2) 是癌症免疫治疗的目标. 一个新的晶体结构揭示了第一个真正的Apo PTPN2活性位点,有助于未来的抑制剂开发.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- 蛋白氨酸酸酶非受体2型 (PTPN2) 是癌症免疫疗法的关键标.
- 对于PTPN2的结构数据有限,以前没有发表过真正不受约束的活跃站点结构.
- 现有的PTPN2结构受到突变,抑制剂或活性部位的晶体包装器件的阻碍.
研究的目的:
- 确定PTPN2的第一个真正的Apo结构,具有未结合的活性位点.
- 为了表征参与活跃现场住宿的关键残留物.
- 为了促进新型PTPN2抑制剂的开发.
主要方法:
- 新型的晶体包装方法,以获得原生Apo PTPN2结构.
- 进行X射线结晶学以确定PTPN2活性部位.
- 使用Apo PTPN2晶体,与已知的抑制剂进行现场浸泡实验.
主要成果:
- 一种新的晶体包装使得真正的Apo PTPN2晶体结构的确定成为可能.
- 首次在PTPN2的原始状态中观察到不结合的活性部位.
- 与以前的结构进行比较,确定了活跃现场住宿的关键残留物.
- 成功生成了PTPN2与PTPN1和全抑制剂复合的结构.
结论:
- 确定的Apo PTPN2结构为其原生活性部位提供了前所未有的洞察力.
- 这种结构理解对于设计向PTPN2抑制剂至关重要.
- 能够将抑制剂浸入apocrystals的能力为药物发现提供了一个多功能平台.
