在MASLD/MASH中,ACMSD抑制可以纠正纤维化,炎症和DNA损伤

科学领域:

• 肝病学和代谢疾病研究.
• 生物化学和酶功能.
• 基因组稳定性和DNA修复机制.

背景情况:

• 在肝脏中,由三开始的 de novo 尼古丁胺胺氨基二核酸 (NAD+) 合成是至关重要的.
• α-氨基-β-碳糖核酸-ε-半甲酸脱碳酶 (ACMSD) 调节了新的NAD+合成.
• 提高NAD+在小鼠模型中显示了代谢益处.

研究的目的:

• 调查ACMSD抑制用于治疗与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病/脂肪性肝炎 (MASLD/MASH).
• 探索ACMSD在肝脏NAD+代谢和基因组保护中的作用.

主要方法:

• 使用了MASLD/MASH.的体外模型 (初级肝细胞,肝细胞,肝器官) 和体内小鼠模型.
• 在小鼠疾病发作后治疗性地使用ACMSD抑制剂.
• 在人类肝脏有机体模型中评估了DNA损伤反应.

主要成果:

• 抑制ACMSD促进了新的NAD+合成,并在ex vivo,in vivo和有机体模型中减少了DNA损伤.
• MASLD/MASH小鼠模型显示了被抑制的 de novo NAD+生物合成和与严重程度相关的DNA损伤标志.
• 在小鼠中治疗ACMSD抑制逆转了MASLD/MASH,减轻了纤维化,炎症和DNA损伤.

结论:

• 抑制ACMSD可以提高肝脏的NAD+水平,并提供基因组保护.
• 这种方法证明了MASLD/MASH的治疗潜力.
• ACMSD被确定为MASLD/MASH的有前途的治疗标.