通过以STAT5-PGAM5-Drp1依赖的方式重塑线粒体动力学,SIRT6可以预防慢性大脑低流引起的认知障碍

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 细胞生物学 细胞生物学
• 老年学是一门学科.

背景情况:

• 血管痴呆症 (VaD) 是一种常见的痴呆症,与慢性大脑低输液 (CCH) 有关.
• 驱动VaD病变的确切机制和有效的治疗方法仍然不清楚.
• 赛尔图因6 (SIRT6) 参与了重要的细胞过程,如新陈代谢,DNA修复和衰老.

研究的目的:

• 调查Sirtuin 6 (SIRT6) 在慢性大脑低输液 (CCH) 引起的血管痴呆症 (VaD) 的背景下所起的作用.
• 探索SIRT6作为治疗点的潜力,以减轻与VaD相关的认知缺陷.

主要方法:

• 利用双边常见动脉狭窄 (BCAS) 鼠标模型来模拟慢性大脑低 perfusion (CCH).
• 在CCH之后评估神经元SIRT6蛋白水平.
• 研究了神经元特异性Sirt6基因切除和SIRT6激动剂 (MDL-800) 治疗对神经元损伤和认知功能的影响.
• 研究了涉及线粒体动力学和STAT5-PGAM5-Drp1信号通路的分子机制.
• 相关的单细胞SIRT6基因表达与人类患者的认知结果与无症状的动脉狭窄.

主要成果:

• 在CCH之后,神经中SIRT6蛋白的表达显著下降.
• 在VaD模型中,神经元特异性的Sirt6切除恶化了神经元损伤和认知缺陷.
• 用SIRT6激动剂治疗 (MDL-800) 减少了神经元损失,改善了神经系统的恢复.
• 发现SIRT6通过抑制CCH诱导的STAT5-PGAM5-Drp1通路来抑制过度的线粒体分裂.
• 人类患者单细胞SIRT6表达与认知状态相关.

结论:

• SIRT6在慢性大脑低 perfusion (CCH) 引起的认知障碍中起着保护作用.
• 通过通过STAT5-PGAM5-Drp1信号通路调节线粒体动态,SIRT6减轻了VaD.
• 向SIRT6代表了血管痴呆症的一个有前途的治疗途径.