一个堆叠集团机器学习模型,用于评估基于in silico生物标志物的药物的心脏毒性
Yunendah Nur Fuadah1,2, Ali Ikhsanul Qauli1,3, Muhammad Adnan Pramudito1
1Computational Medicine Lab, Department of IT Convergence Engineering, Kumoh National Institute of Technology, Gumi, Korea.
CPT: pharmacometrics & systems pharmacology
|August 26, 2024
概括
这项研究通过使用一种新的整体机器学习模型,增强了药物诱导的torsades de pointes (TdP) 风险评估. 该方法集成了多个in silico生物标志物,提高了药物开发期间心律不整风险的预测准确度.
科学领域:
- 心血管药理学心血管药理学
- 计算毒理学计算毒理学
- 机器学习在药物发现中的作用
背景情况:
- 药物诱导的torsades de pointes (TdP) 是药物开发中的一个关键安全问题,与潜在的致命性心律失常有关.
- 当前的风险评估模型往往缺乏复杂性,无法捕捉TdP的多因素影响,因此需要改进预测策略.
研究的目的:
- 开发和验证一个强大的机器学习框架,用于预测药物诱导的TdP风险.
- 从先进的腹腔细胞模型中整合多个in silico生物标志物,包括hERG动态,以加强风险评估.
主要方法:
- 构建了一个堆叠集团机器学习模型,利用人工神经网络 (ANN) 作为基线模型和支持向量机器 (SVM),后勤回归 (LR),随机森林 (RF) 和极端梯度增强 (XGBoost) 作为元分类器.
- 在 silico 生物标记物是从 CiPA O'Hara-Rudy (CiPAORdv1.0) 室腔细胞模型中衍生出来的,该模型包含 hERG 动态特征.
- 用曲线下面面积 (AUC) 评分来评估模型性能,并通过结合个体间的变化来评估稳定性.
主要成果:
- 整体模型实现了高预测性能,高风险的AUC得分为1.00,中等风险为0.97,低风险为1.00.
- 该模型在结合来自人类心室细胞模型种群的个体间变异性时表现出强度.
- 灵敏度分析确定了CaL,NaL,Na和Kr通道显著影响TdP风险预测生物标志物.
结论:
- 拟议的堆叠组合机器学习方法显著提高了药物诱导TdP风险评估的准确性.
- 整合多个in silico生物标志物和hERG动态,可以更全面地了解心律失常风险.
- 这种方法提供了一个有价值的工具,以提高药物安全性评估在药物研发.
