在Dnmt3a和Tet2中的功能丧失突变导致动脉样硬化加速和一致的巨细胞表型

科学领域:

• 遗传学 遗传学是一种遗传学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 心血管疾病 心血管疾病

背景情况:

• 不确定潜力的克隆性血液形成 (CHIP) 涉及白细胞中与癌症相关的突变,没有明显的恶性病变.
• DNMT3A和TET2功能丧失突变是CHIP的常见原因.
• CHIP增加了血液癌症和动脉样硬化心血管疾病的风险.

研究的目的:

• 为了研究DNMT3A损失在髓状细胞对动脉样硬化的作用.
• 在小鼠动脉样硬化模型中,将DNMT3A损失与TET2损失的影响进行比较.
• 阐明CHIP相关心血管风险的潜在机制.

主要方法:

• 我们使用了患有骨髓特异性Dnmt3a损失的小鼠模型.
• 动脉样硬化的进展量化.
• 在体外和体外分析了巨细胞炎症和表型.

主要成果:

• 骨髓细胞中Dnmt3a的损失显著增加了小鼠动脉样硬化.
• 在实验室中,Dnmt3a缺乏会增强巨细胞炎症.
• 在体内观察到一个明显的具有炎症特征的偶然性巨细胞群.
• 这些效应模仿了已知的Tet2损失的影响.

结论:

• 骨髓细胞中DNMT3A或TET2的损失汇聚在先天免疫细胞激活的共同途径上.
• 这种共享的途径为患有这些普遍的CHIP突变的个体增加动脉样硬化心血管疾病负担提供了生物学解释.