血管光滑肌细胞中的胰岛素受体调节动脉样硬化的斑块稳定性
Qian Li1,2, Jialin Fu1,2, Kyoungmin Park1,2
1Dianne Nunnally Hoppes Laboratory for Diabetes Complications, Section of Vascular Cell Biology, Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, One Joslin Place, Boston, MA 02215, USA.
胰岛素抵抗通过损害血管光滑肌细胞 (VSMC) 功能,促进不稳定的动脉样硬化斑块. 在VSMC中失去胰岛素受体 (IR) 会增加炎症和亡,导致斑块不稳定.
科学领域:
- 心血管生物学 心血管生物学
- 代谢性疾病研究研究
- 动脉样硬化病原体的产生
背景情况:
- 糖尿病和胰岛素抵抗与急性心肌梗塞和不稳定的动脉样硬化斑块的增加有关.
- 血管光滑肌细胞 (VSMC) 和细胞外基质 (ECM) 减少,而在不稳定的斑块中炎症增加.
- 胰岛素耐药性可能通过影响VSMC增殖和亡,损害斑块稳定性.
研究的目的:
- 研究胰岛素对VSMCs的直接作用及其在改变动脉样硬化斑块组成中的作用.
- 阐明VSMC中的胰岛素信号影响斑块稳定性的分子机制.
主要方法:
- 使用转基因小鼠 (SMIRKO/ApoE-/-,Myh11-CreERT2EYFP+/ApoE-/-,和Myh11-CreERT2EYFP+IRKO/ApoE-/-) 进行体内研究和谱系追踪.
- 检查了动脉样硬化斑块的特征,包括VSMC含量,原水平,亡和死角区域.
- 针对孤立的VSMC进行了体外研究,以评估炎症性细胞因子表达和胰岛素信号通路 (IR/Akt/FoxO1).
主要成果:
- 在VSMC中缺乏胰岛素受体 (IR) 的小鼠表现出较大的动脉样硬化斑块,减少了VSMC和原,增加了亡,以及死角区域.
- 在VSMC中失去IR导致炎症标志物 (Icam1,Vcam1) 和细胞因子的表达增加.
- 通过IR/Akt途径介导的胰岛素对VSMC的抗亡和增殖效应,在IR缺乏的VSMC和高脂肪饮食养小鼠的VSMC中减弱.
- 在IR缺乏的VSMC中,Thrombospondin 1 (Thbs1) 和Mmp2被上调;胰岛素通过Akt/FoxO1抑制了Thbs1,这种作用在IR缺乏的细胞中受损.
结论:
- 在VSMC中通过IR传递胰岛素信号对于通过Akt和FoxO1激活抑制炎症,亡和ECM周转至关重要.
- 胰岛素信号受损,如胰岛素抵抗和糖尿病所见,有助于不稳定的动脉样硬化斑块的发展.
- 针对VSMC中的胰岛素信号通路可能提供稳定动脉样硬化斑块的治疗策略.
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