系统评估氨酸激酶抑制剂作为OATP1B1基质使用竞争性的反流屏幕

科学领域:

• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 肝病学 肝病学是一种肝病学.
• 药物新陈代谢 药物新陈代谢

背景情况:

• 大多数氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 进入肝细胞的细胞吸收机制尚不清楚,尽管它们通过CYP3A4代谢被初级消除.
• 与TKIs相关的不可预测的药物动力学特征和肝毒性凸显了研究其肝脏处置途径的必要性.

研究的目的:

• 开发和验证一种竞争性逆流 (CCF) 试验,用于识别TKIs作为肝脏吸收载体OATP1B1.1.的基质.
• 研究OATP1B1在肝脏吸收中的作用和TKI的潜在毒性.

主要方法:

• 使用OATP1B1-过度表达的HEK293细胞和放射性标记的雌二醇-17β-葡萄化物,优化和验证了一种竞争性逆流 (CCF) 试验.
• 通过CCF测试选62个已批准的技术知识,以确定OATP1B1基质.
• 帕佐帕尼布被选中进行进一步验证,包括体外运输试验,分子对接和在小鼠体内缺乏正体运输器的体内研究.

主要成果:

• 在CCF测定中,在62个评估的TKI中,13个被确定为OATP1B1.1.的假定基质.
• 通过OATP1B1确认了pazopanib的运输,分子对接表明与已知的基质重叠的结合点.
• 在体内研究表明,肝血比率下降,并降低了pazopanib诱导的肝毒性在没有正体载体的小鼠.

结论:

• CCF测定是评估TKI基质对OATP1B1.1.的亲和力的一种有价值的工具.
• 通过OATP1B1介导的肝脏吸收是某些TKI的一个重要机制,影响它们的处置并导致肝毒性.
• 了解OATP1B1的作用可以了解TKI的药理动力学和潜在的不良影响.