针对STAT3和STAT4N-终端域二元化的新型胺基因组抑制剂的in-silico评估:使用分子对接,分子动力学模拟和结合性自由能量分析的综合性研究
Megha Shree1, Jayanti Vaishnav2, Gurudayal2
1Sophisticated Analytical Instrumentation Facility & Research (SAIF-R), CSIR-Central Drug Research Institute (CDRI), Lucknow, 226031, India; Academy of Scientific and Innovative Research, Ghaziabad, Uttar Pradesh, 201002, India.
Biochemical and biophysical research communications
|August 29, 2024
概括
新的二模组合物被设计为抑制STAT3和STAT4的N端域,破坏癌症发展至关重要的二分化. 这些抑制剂在癌症预防和管理方面表现有前途.
科学领域:
- 生物化学和分子生物学
- 计算化学计算化学
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- 简氏激酶信号转换器和转录激活 (JAK-STAT) 途径的调节失调与各种癌症有关.
- STAT蛋白的N端域 (NTD) 在蛋白质二分化和相互作用中起着关键作用,使其成为潜在的治疗点.
- 准STAT NTD可以破坏二分化并阻碍STAT蛋白转位,为癌症干预提供了一种策略.
研究的目的:
- 合理地设计二胺折叠剂作为针对STAT3和STAT4的NTD的抑制剂.
- 通过使用新型皮相仿折叠体来破坏STAT3和STAT4蛋白的二分化.
- 探索这些抑制剂在癌症预防和管理中的潜力.
主要方法:
- 集成的in-silico方法论,用于合理设计的二模组合物.
- 结合β3-氨基酸的类模拟剂的设计,以模仿NTD接口II残留物.
- 分子对接,分子动力学模拟和MM/PBSA计算以评估结合亲和力,稳定性和结合自由能量.
主要成果:
- 成功设计了针对STAT3和STAT4NTD的皮多米米特折叠体 (-A,-B,-C).
- 证明了这些折叠体的倾向与STAT3和STAT4NTDs的二分化结合和抑制.
- 通过广泛的分子动力学模拟,证实了对接复合体的稳定性和结构完整性.
结论:
- 设计的二模组合物有效地阻碍了STAT3和STAT4NTD的二分化.
- 这些新型模仿药物代表了在癌症治疗中进一步研究的有希望的候选人.
- 这些发现突显了针对STATNTD用于癌症预防和管理的治疗潜力.
