鼠标LAG3与MHCII类分子I-A^b的相互作用的结构基础

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 结构生物学 结构生物学
• 癌症研究 癌症研究

背景情况:

• 淋巴细胞激活基因-3 (LAG3) 是一种免疫检查点蛋白质,它与主要基因相容性复合物II类 (MHC-II) 结合,以抑制T细胞反应.
• LAG3抑制剂已被批准用于黑色素瘤治疗,但LAG3-MHC-II相互作用的结构基础尚未完全理解.
• 了解这种相互作用对于开发新型癌症免疫疗法至关重要.

研究的目的:

• 确定小鼠LAG3蛋白与MHC-II分子I-A^b结合的高分辨率结构.
• 阐明LAG3与MHC-II结合抑制T细胞激活的分子机制.
• 研究针对LAG3-MHC-II途径的治疗策略的影响.

主要方法:

• 进行X射线晶体学以确定LAG3-MHC-II复合体的3.84 Å分辨率结构.
• 对蛋白质-蛋白质接口的分析,以确定关键的结合残留物和相互作用.
• 抗体表位图绘制以评估现有的LAG3抑制剂的结合部位.

主要成果:

• 该结构显示,LAG3的域1与MHC-II的保留区域结合,跨越α2和β2子域.
• LAG3二分化诱导MHC-II分子之间的特定间距,可能导致亚最佳的T细胞受体信号传递.
• LAG3-MHC-II结合接口与T细胞核受体CD4的结合部位重叠,这表明干扰了CD4-MHC-II相互作用.
• 现有的LAG3抑制剂发现没有针对LAG3.3的MHC-II结合接口.

结论:

• 结构洞察力提供了对LAG3如何在细胞表面接触MHC-II的详细了解.
• 通过破坏CD4-MHC-II相互作用和改变MHC-II集群,可能会发生LAG3介导的T细胞激活抑制.
• 当前抑制剂的独特结合部位表明LAG3抗的机制多样化,为下一代疗法开辟了道路.