针对抗体-药物合物的吊形PEGylated链接器的优化
T Tedeschini1, B Campara1, A Grigoletto1
1University of Padova, Dept. Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, Via Marzolo 5, 35131 Padova, Italy.
概括
研究人员优化了抗体-药物链接器,通过结合蛋白酶敏感来增强癌症治疗. 新的Val-Ala-Gly三链接器有效地在瘤细胞内释放药物,在临床前模型中改善疗效和治疗结果.
科学领域:
- 生物结合化学 生物结合化学
- 抗体与药物联合体 (ADCs) 是一种抗体与药物联合体.
- 蛋白酶敏感的链接剂
背景情况:
- 现有的抗体-药物联合体 (ADC) 往往缺乏有效的药物释放机制,限制了它们的治疗效果.
- 以前的PEGylated链接剂显示出良好的药物加载,但需要改进药物释放能力.
- 市场上销售的ADC通常使用Val-Cit二,这促使人们探索替代蛋白酶敏感触发剂.
研究的目的:
- 开发具有高效,蛋白酶介导的药物释放的新型抗体-药物链接剂,以提高ADC功效.
- 将非传统的序列 (Phe-Gly和Val-Ala-Gly) 纳入用于瘤蛋白酶裂变的链接器中.
- 为了评估这些优化链接器产生的ADC的疗效,在体外和体内.
主要方法:
- 合理设计和合成包含Phe-Gly或Val-Ala-Gly蛋白酶敏感序列的PEGylated链接剂.
- 评估由甲素B引起的链体裂变以及随后释放的无PEG药物催化剂.
- 使用新型链接器生成具有不同药物对抗体比率 (DAR 4和8) 的trastuzumab-DM1ADCs.
- 在卵巢癌小鼠模型中的体外细胞毒性测定和体内疗效研究.
主要成果:
- 这两种新型链接剂在甲素B裂解时成功释放了无PEG药物催化剂.
- ADCs在体外表现出恢复的细胞毒性,其强度与DM1负载相关,并且对于Val-Ala-Gly链接剂通常更高.
- 与Kadcyla® in vivo相比,DAR 8 ADC配备了Val-Ala-Gly链接器,证明了优异的瘤体积减少和延长生存时间.
结论:
- 开发的抗体-药物链接剂,特别是Val-Ala-Gly三,代表了有效释放药物的成功优化.
- 这些新型链接剂使强大的ADC能够提高治疗疗效,这是前临床卵巢癌模型所证明的.
- 在ADC开发中,Val-Ala-Gly三是一种可行的替代品,可以替代现有的蛋白酶敏感触发剂.
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