通过使用肝转录和血清代谢学来研究 perfluoroalkyl 乙烯酸 PFO4DA 和 PFO5DoA 的孕产妇和发育毒性
Thomas W Jackson1, Christy S Lambright1, Nicola Evans1
1Public Health and Integrated Toxicology Division, Center for Public Health and Environmental Assessment, U.S. Environmental Protection Agency, Research Triangle Park, NC 27711, USA.
The Science of the total environment
|September 3, 2024
概括
下一代 perfluoroalkylether PFAS,PFO4DA和PFO5DoA,显示出潜在的发育毒性. PFO5DoA更强大,影响胎儿基因表达和母亲的新陈代谢,突出显示肝脏的脆弱性.
科学领域:
- 环境化学环境化学
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 基因组学就是基因组学.
背景情况:
- 和多基基物质 (PFAS) 的生产正在转向短链和含以太的化合物.
- 下一代PFAS,包括PFO4DA和PFO5DoA,在人类和野生动物中被检测到.
- 对于这些化合物,有有限的毒性数据,特别是体内发育毒理学,存在.
研究的目的:
- 调查PFO4DA和PFO5DoA的体内发育毒性.
- 评估PFO4DA和PFO5DoA对妊娠大鼠及其胎儿肝脏基因表达和血清代谢学的影响.
- 建立剂量反应关系并确定潜在的分子机制.
主要方法:
- 怀孕的斯普拉格-道利大鼠从怀孕日18-22日通过口腔测试暴露在PFO4DA或PFO5DoA中.
- 在母体和胎儿中分析了肝脏转录基因.
- 血清代谢量测试对女性进行.
- 用转录组,代谢组和化学度数据进行了剂量反应建模.
- 实验室试验用于评估PPARα和PPARγ受体激活.
主要成果:
- 无论是PFO4DA还是PFO5DoA,都会导致母体和胎儿肝脏基因表达的剂量响应性破坏,胎儿在较低剂量时表现出影响.
- 与PFO4DA相比,PFO5DoA诱导了基因表达和母体循环代谢物的更强大的变化.
- 在PFO5DoA暴露后,149种代谢物的母体血清代谢学显示出显著的剂量依赖性变化.
- 多种奥米克分析显示,在低暴露水平下,这两种化合物都有显著的融合变化.
- 在体外研究表明,PPARα和PPARγ受体被PFO4DA和PFO5DoA激活.
结论:
- PFO4DA和PFO5DoA表现出潜在的发育毒性,与其他PFAS一致,影响脂质代谢,胆汁酸,胆固醇和细胞应激.
- 与PFO4DA相比,PFO5DoA是一种更强大的转录和代谢变化的诱导剂.
- 发育中的肝脏特别容易受到这些乙烯化合物引起的转录基因破坏.
- PPARα和PPARγ激活可能代表了观察到的毒性背后的关键分子机制.
