瓦尔酸诱导的致性是由衰老驱动的,在人类脊髓和动物模型中被拉帕米辛阻止

科学领域:

• 发展生物学 发展生物学
• 神经科学是一个神经科学.
• 干细胞生物学 干细胞生物学

背景情况:

• 瓦尔酸 (VPA) 是一种常见的抗发作药物,已知对胎儿发育,特别是大脑和脊髓有病原性作用.
• 导致VPA引起的神经发育毒性的确切机制在很大程度上是未知的.
• 神经细胞 (NCC) 对中枢神经系统和外围神经系统的发展至关重要.

研究的目的:

• 为了研究VPA诱导的化性细胞和分子机制.
• 开发基于人类干细胞的模型来研究VPA对神经发育的影响.
• 确定潜在的治疗干预措施,以预防与VPA相关的先天缺陷.

主要方法:

• 在人类多能干细胞中开发SOX10记者系统,用于NCC跟踪.
• 利用人类神经管发育的器官模型.
• 评估了VPA对NCC分化和细胞衰老的影响.
• 测试了Rapamycin在缓解VPA诱导的发育异常方面的疗效.
• 研究了先驱因素AP1.1的作用.

主要成果:

• 暴露于VPA导致了显著的细胞衰老和人类NCCs异常的介质细胞分化.
• 拉巴胺有效抑制了VPA诱导的衰老,并纠正了人类器官和斑马鱼中的异常NCC分化.
• 开拓因素AP1被确定为VPA产性途径中的关键组成部分.

结论:

• 细胞衰老是驱动与VPA相关的神经发育质性的关键机制.
• 拉巴胺为预防VPA诱导的发育缺陷提供了一个有前途的治疗策略.
• 基因工程人类干细胞衍生器官模型是开发毒理学中药物发现的强大工具.