发现TK-642是一种高度强效,选择性,口服生物可用的基于pyrazolopyrazine的全性SHP2抑制剂

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 药用化学 医学化学
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• SHP2 (Src同质-2-含蛋白氨酸酸酶2) 是癌症中涉及的信号通路的关键调节者.
• 向SHP2为各种恶性瘤提供了一个有希望的治疗策略.

研究的目的:

• 设计和识别SHP2.2的新型,强效和口服生物可用的全抑制剂.
• 在食道癌症模型中评估化合物TK-642的抗癌疗效.

主要方法:

• 5,6聚变双循环化合物的结构导向设计.
• 生物化学测试以确定SHP2抑制 (IC50) 和药物动力学概况.
• 在食道癌细胞系中进行细胞增殖和亡测定.
• 使用异种移植小鼠模型进行体内抗瘤疗效研究.

主要成果:

• 鉴定TK-642,一种基于pyrazolopyrazine的抑制剂,具有高强度 (SHP2 WT IC50 = 2.7 nmol/L) 和选择性.
• TK-642表现出良好的口服生物利用率 (F=42.5%) 和药用动力学特性 (t1/2=2.47小时).
• TK-642抑制了食道癌细胞增殖 (IC50 = 5.73 μmol/L),诱导了亡,并在体内显示出显著的抗瘤作用 (T/C = 83.69%).

结论:

• TK-642是一种强效,选择性和口服生物可用的全性SHP2抑制剂.
• TK-642有效地准SHP2介导的AKT和ERK信号通路,从而产生抗癌效应.
• 作为食道癌的潜在治疗剂,TK-642需要进一步研究.