巨体表达的凝血因子VII促进不良的心脏重塑
Venkata Garlapati1,2,3, Qi Luo1,2,3,4, Jens Posma1
1Center for Thrombosis and Hemostasis (V.G., Q.L., J.P., M.A., T.S.N., K.G., M.M., S.F., W.R., P.W.), University Medical Center Mainz, Germany.
针对骨髓细胞中组织因子激活的因子VII-整合素β1-蛋白酶激活受体2信号复合体,可以在心肌梗塞后重编程巨细胞. 这种方法可以减少心脏纤维化,并在缺血性心脏病后改善心脏功能.
科学领域:
- 心血管研究研究心血管研究
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 过度的纤维化重塑有助于缺血性心脏病中的心脏功能障碍.
- 这一过程是由依赖于甲基因激活蛋白 (MAP) 激酶的转化生长因子-β1 (TGF-β1) 激活,由髓状细胞中的凝血信号介导.
- 在心肌梗塞 (MI) 后有益的巨细胞重编程的凝血-炎症回路的精确向仍然不完全理解.
研究的目的:
- 调查组织因子 (TF) -FVIIa-整合素β1-PAR2信号复合体在心肌梗塞 (MI) 后巨细胞极化中的作用.
- 确定是否针对这个复合体可以治疗性地重编程巨细胞并改善心脏功能后MI.
主要方法:
- 使用了一种小鼠模型,该小鼠模型是由左前下降动脉的永久绑定诱导的非再流动性心脏病.
- 采用了基因小鼠模型 (裂变不敏感的PAR2,骨髓细胞整体β1缺乏,F7缺乏) 和药理干预.
- 使用单细胞RNA测序,蛋白质表达分析和共聚焦显微镜分析心脏功能,纤维化和巨类型.
主要成果:
- 骨髓细胞整合素β1或裂变不敏感的PAR2的遗传删除改善了MI后的心脏功能.
- 巨细胞特异性F7删除减少了炎症性TF+/TREM1+巨细胞,并增加了修复性Olfml3+巨细胞.
- 针对TF-FVIIa-PAR2复合体的短期抗体治疗改善了心脏功能,减少了纤维化,并增加了后心脏病发作的存活率.
结论:
- 血管外的TF-FVIIa-PAR2复合信号传递促进了缺血性心脏病中炎症性巨细胞的两极分化.
- 针对这种特定的信号复合体提供了一种治疗策略,用于大细胞重编程后MI.
- 这种方法可以减轻心脏纤维化,并在心肌梗塞后增强心血管功能.
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