将氨基酸集成到Bcr-Abl抑制剂中:设计,合成,生物评估,以及化研究
Yuying Liu1, Zeyu Yang1, Jie Zhang1
1School of Pharmacy, Health Science Center, Xi'an Jiaotong University Xi'an 710061 China panxy2016@xjtu.edu.cn.
RSC medicinal chemistry
|September 9, 2024
概括
使用 tert-leucine 或血清连接剂的新型 Bcr-Abl 抑制剂对抗抗性 CML 突变表现出强烈的活性. 这些化合物表现出更好的抑制和抗增殖作用,为药物开发提供了有希望的起点.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 对向疗法的耐药性,特别是像Bcr-Abl中的T315I这样的点突变,在慢性髓性白血病 (CML) 治疗中构成了重大挑战.
- 之前的研究已经确定了氨基酸和异环结构作为Bcr-Abl抑制剂的有效成分.
研究的目的:
- 通过将三氨酸或血清作为灵活的链接剂开发新的Bcr-Abl抑制剂.
- 评估这些新化合物对野生类型和突变Bcr-Abl激酶的抑制功效和抗增殖活性.
主要方法:
- 一个含有三氨酸或氨酸连接剂的化合物库的合成.
- 在体外激酶抑制对Bcr-Abl WT和T315I突变的测试.
- 使用白血病细胞系 (Ba/F3,K562) 的抗增殖试验.
- 分子对接研究和ADME预测.
主要成果:
- 含有三氨酸和氨酸连接剂的化合物表明增强了Bcr-Abl WT和T315I激酶的抑制.
- 一些化合物,包括TL8,BS4和SR5,对T315I突变Ba/F3细胞表现出强烈的活性.
- 在K562细胞中,TL8,BS4和SR5诱导了细胞亡,细胞循环停止,并抑制了Bcr-Abl/STAT5酸化.
- 对接研究支持了链接器的作用,ADME的预测表明了有利的安全概况.
结论:
- 特特-氨酸和氨酸是有效的灵活链接剂,用于设计具有异环 HBM 的强效 Bcr-Abl 抑制剂.
- 化合物BS4,SR5,特别是TL8,代表了在CML治疗中进一步优化有前途的化合物.
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