IL-6信号加速铁过载,通过对内皮细胞中的DMT1进行上调来促进大动脉解剖
Qiang Xie1,2, Jianji Wang1, Runqiao Li1
1Department of Cardiovascular Surgery, Beijing Aortic Disease Center, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100029, China.
铁过载通过通过IL-6/JAK/STAT通路增加DMT1表达,有助于大动脉解剖 (AD). 阻止这种途径和铁积累改善了AD模型中的生存率和减少了器官损伤.
科学领域:
- 心血管生物学 心血管生物学
- 分子医学是分子医学.
- 细胞生理学 细胞生理学
背景情况:
- 大动脉解剖 (AD) 是一种危及生命的疾病,与内皮细胞 (ECs) 的铁失调有关.
- 在AD期间EC中铁运输障碍的确切机制仍然不太清楚.
- 铁过载与阿尔茨海默病的发病和相关的器官损伤有关.
研究的目的:
- 在AD期间阐明EC中铁离子输送障碍的分子机制.
- 为了确定关键的基因和信号通路,涉及到AD的铁失调.
- 探索基于铁调节的AD潜在的治疗点.
主要方法:
- 单细胞RNA测序以识别AD中具有铁过载的特征EC.
- 生物信息分析交叉铁稳态和差异表达基因.
- 在体内和体外实验验验证IL-6R,JAK-STAT,HIF-1α和DMT1.1的作用.
- 在AD小鼠模型中药理上抑制IL-6R和铁化.
- 在AD患者的术后参数的临床数据分析.
主要成果:
- 单细胞RNA测序确定了在AD.中具有铁过载的EC.
- 低氧诱导因子-1α (HIF-1α) 和双价金属载体1 (DMT1) 被确定为铁失调的关键基因.
- 通过IL-6受体 (IL-6R) 激活JAK-STAT信号,增加HIF-1α,促进DMT1表达和Fe2+积累.
- 升高的Fe2+会导致细胞内膜网膜应激 (ERS) 和组织损伤.
- 抑制IL-6R和铁化显著改善了AD小鼠的生存率和减少了器官损伤.
- 高水平的自由铁,IL-6和ERS是阿尔茨海默病患者的特征,与预后相关.
结论:
- IL-6/JAK1/STAT3信号轴通过HIF-1α促进DMT1的表达,增加细胞内Fe2+积累和AD的组织损伤.
- 准IL-6R和自由铁为大动脉剖析提供了一个潜在的治疗策略.
- 了解铁失调,为阿尔茨海默病的发病和治疗提供了新的见解.
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