PDE4B误解变体增加了小鼠对创伤后应激障碍相关表型的敏感性

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 是一个遗传学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 全基因组关联研究 (GWAS) 将内部PDE4B变体与创伤后应激障碍 (PTSD),精神分裂症和物质使用障碍的风险增加联系起来.
• 与PDE4B相关的遗传风险背后的精确病理生理机制仍然不太清楚.

研究的目的:

• 研究PDE4B基因变异对与精神疾病相关的表型的功能后果.
• 检查PDE4B中罕见编码变体M220T (rs775201287) 对细胞和行为结果的影响.

主要方法:

• 对表达PDE4B1-M220T的HEK-293细胞进行了分析,以确定对福斯科林的cAMP信号响应.
• 同性卵性Pde4b^M220T小鼠接受了行为测试,包括新的环境探索,声学惊,前脉冲抑制,恐惧调节和空间记忆任务.
• 神经元活动,血皮质水平和恐惧记忆持久性在创伤事件 (音色冲击配对) 后被评估在小鼠中.

主要成果:

• 在HEK-293细胞中,PDE4B1-M220T表现出福斯科林诱导的减弱cAMP反应.
• Pde4b^M220T小鼠表现出增加的反应性,惊慌失措的过度反应性,脉冲前抑制缺陷,改变的恐惧条件和增强的空间记忆.
• 在Pde4b^M220T小鼠中,创伤暴露导致皮质活动降低和杏仁体/海马体神经元活动增加,皮质水平降低和持续的恐惧记忆.

结论:

• 在小鼠中,PDE4B M220T变体损害了cAMP信号,并赋予了与PTSD相关的行为表型.
• 这些发现为研究PDE4B在PTSD病理生理学中的作用提供了有价值的小鼠模型,并突出了其作为治疗点的潜力.