在前列腺癌中准CLK2/SRSF9拼接轴导致ARV7表达的减少
Jasper Van Goubergen1, Miroslav Peřina1,2, Florian Handle3
1Division of Experimental Urology, Department of Urology, Medical University of Innsbruck, Austria.
Molecular oncology
|September 11, 2024
概括
在晚期前列腺癌 (PC) 中准ARV7 3'UTR提供了一个新的治疗策略. 抑制CLK2/SRSF9轴会降低ARV7的表达,对抗耐疗PC有很大的希望.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 遗传学 遗传学 是一个
背景情况:
- 晚期前列腺癌 (PC) 通常会对雄激素受体信号抑制剂 (ARSI) 产生耐药性.
- 雄激素受体 (AR) 拼接变体的升级,特别是AR拼接变体-7 (ARV7),有助于治疗耐药性.
- ARV7的独特的3'未翻译区域 (3'UTR) 表明了独特的转录后调节机制.
研究的目的:
- 评估针对ARV7 3'UTR的治疗潜力.
- 为了研究特定单核酸多态性 (rs5918762) 在ARV7表达中的作用.
- 确定ARV7拼接的关键调节体,并探索其抑制作为治疗策略.
主要方法:
- 在细胞模型和患者样本中分析ARV7表达.
- 研究了氨酸/氨酸丰富的拼接因子9 (SRSF9) 和ARV7 3'UTR之间的相互作用.
- 检查双特异性蛋白激酶CLK2在调节SRSF9活性中的作用.
- 测试CLK抑制剂 (cirtuvivint,lorecivivint) 对ARV7表达和癌细胞增殖的疗效.
主要成果:
- 一个单核酸多态,rs5918762,影响ARV7拼接和表达.
- SRSF9与ARV7 3'UTR结合,在rs5918762 C等位基因的存在下,通过密码的外显子3促进ARV7的纳入.
- CLK2调节SRSF9的活动,其抑制降低ARV7表达.
- 克抑制剂cirtuvivint和lorecivivint在未服用恩扎胺的前列腺癌和耐性前列腺癌模型中表现出强大的抗增殖作用.
结论:
- 通过抑制CLK家族激酶来准CLK2/SRSF9轴是一种有前途的治疗策略.
- 这种方法有效地降低ARV7表达,并在晚期的ARSI抗性前列腺癌中表现出抗增殖作用.
- 异常的ARV7在3'UTR的替代拼接是晚期前列腺癌的可行治疗标.
