在AML中,BATF是NK细胞表观遗传重编程和功能障碍的主要驱动因素
Bijender Kumar1, Anand Singh2, Rafet Basar1
1Department of Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
Science translational medicine
|September 11, 2024
概括
在急性髓性白血病 (AML) 中,自然杀手 (NK) 细胞功能障碍是由通过细胞接触的髓性爆发驱动的. 准BATF转录因子或TGF-β通路可以恢复NK细胞功能,用于AML治疗.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 癌症生物学 癌症生物学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 骨髓发育综合征和急性骨髓性白血病 (AML) 代表了骨髓性恶性瘤的范围,在复发/耐药病例中结果不佳.
- 患有骨髓性恶性瘤的患者的自然杀手细胞 (NK) 在单细胞水平上表现出功能障碍,包括杀死能力降低和新陈代谢改变.
- 这种NK细胞功能障碍的特征是枯竭的表型,这表明需要新的治疗策略.
研究的目的:
- 阐明AML中NK细胞功能障碍背后的机制.
- 为了确定关键的分子参与者,介导NK细胞和髓质突变细胞之间的交叉对话.
- 探索恢复AMLNK细胞功能的治疗点.
主要方法:
- 单细胞转录组和蛋白组分析以表征NK细胞功能障碍.
- 调查NK细胞和骨髓细胞爆发之间的细胞-细胞接触依赖机制.
- 在体外和体内进行功能性测试,以评估NK细胞活性.
- 分析αvβ-整合素/TGF-β/SMAD通路和BATF转录因子的作用.
主要成果:
- NK细胞功能障碍是通过直接的细胞与细胞接触和骨髓细胞爆发的介导.
- αvβ-整合素/TGF-β/SMAD通路参与预防NK细胞功能障碍,而表观遗传重编程有助于其持久性.
- 确定了BATF作为一个关键的转录因子,调节NK细胞耗尽基因 (HAVCR2,LAG3,TIGIT,CTLA4).
- SMAD2/3直接调节和诱导BATF,这反过来又导致NK细胞耗尽.
- 删除BATF在体外和体内显著改善了NK细胞对抗AML的功能.
结论:
- 在AML中NK细胞免疫逃避的一种新机制涉及表观遗传重编程和通过BATF通过髓质突变的无活化.
- 准TGF-β通路或BATF可以预防或逆转NK细胞功能障碍.
- 与向TGF-β或BATF的策略相结合的全源NK细胞采用疗法,对治疗髓状恶性瘤具有前景.
