在对蛋白质体功能障碍的反应中,CaMKII通过酸化BAG3来抑制蛋白质毒性
Chenliang Zhang1, Huanji Xu2, Qiulin Tang1
1Division of Abdominal Tumor Multimodality Treatment, Department of Medical Oncology, Cancer Center and Laboratory of Molecular Targeted Therapy in Oncology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan Province, China.
/卡尔莫杜林依赖蛋白激酶II (CaMKII) 通过化BAG3,抑制蛋白质合成和减轻蛋白质毒性,在蛋白质酶抑制期间维持蛋白质稳定. 这揭示了蛋白酶体抑制剂治疗的新质量控制机制和治疗策略.
科学领域:
- 细胞生物学 细胞生物学
- 蛋白质稳态的分子机制
- 癌症治疗方法 癌症治疗方法
背景情况:
- 蛋白质质量控制对于细胞防御对蛋白质酶功能障碍引起的蛋白质毒性至关重要.
- 细胞在蛋白质酶抑制过程中限制错误折叠蛋白质积累的确切机制仍然不完全理解.
研究的目的:
- 阐明Ca2+/卡尔莫杜林依赖蛋白激酶II (CaMKII) 在蛋白质酶抑制下维持蛋白质稳定中的作用.
- 为了识别下游目标和信号通路,在蛋白质组应激过程中受到CaMKII的调节.
- 探索向CaMKII与蛋白酶体抑制剂结合用于癌症治疗的治疗潜力.
主要方法:
- 在细胞模型中研究了CaMKII激活及其在蛋白质酶抑制过程中的下游效应.
- 利用化场地绘图来识别CaMKII目标,特别关注BAG3.
- 研究了CaMKII抑制对蛋白质聚合和细胞死亡途径 (例如,亡) 的影响.
- 在临床前癌症模型中评估了蛋白酶和CaMKII抑制的联合疗效.
主要成果:
- 蛋白质酶抑制激活了CaMKII,它在特定的血清残留物 (S173,S377,S386) 上化BAG3.
- 化BAG3激活HRI-eIF2α信号通路,导致抑制蛋白质合成和减少错误折叠蛋白质的聚合.
- 抑制CaMKII会在蛋白质酶抑制下恶化蛋白质聚合和亡.
- 蛋白酶和CaMKII的联合向显著提高了瘤细胞死亡和治疗疗效.
结论:
- 通过调节BAG3-HRI-eIF2α轴,CaMKII在细胞对蛋白酶体抑制的反应中发挥着关键作用.
- 这一途径代表了一种控制蛋白质毒性的新机制,并防止蛋白酶体抑制剂诱导的细胞死亡.
- 蛋白酶和CaMKII的联合抑制为改善癌症治疗结果提供了一个有希望的治疗策略.
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