优化基于sdAb的放射性药物的治疗指数,使用预先定位

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 放射化学 放射化学是指辐射化学.
• 免疫治疗是一种免疫疗法.

背景情况:

• 单域抗体 (sdAbs) 显示出分子成像和向放射性核酸治疗 (TRT) 的前景.
• 对于有效的TRT来说,SDAbs的脏分泌和保留构成了挑战,可能导致脏毒性.
• 纤维细胞激活蛋白α (FAP) 是一种在各种癌症中过度表达的标,包括胰腺管道腺癌 (PDAC).

研究的目的:

• 开发和验证基于点击化学的预定向策略,以减少Lu-TRT的FAP向sdAb (4AH29) 的脏保留.
• 优化预定向参数,包括sdAb注射量和滞后时间,以改善治疗指数.
• 在PDAC患者衍生异种移植 (PDX) 模型中评估预定向方法的有效性和安全性.

主要方法:

• 一个针对 FAP 的 sdAb (4AH29) 被修改为用于点击化学的 trans-cyclooctene (TCO) 部分.
• 在健康小鼠和FAP阳性U87MG异种移植中优化了预定目标参数.
• 在PDAC PDX模型中进行了一项试点TRT研究,使用优化预定向方法 (4AH29-TCO + [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-PEG₇-tetrazine) 和传统TRT ([¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-4AH29) 相比.

主要成果:

• 修改TCO并没有改变4AH29.29的药理学特征.
• 优化预位 (200μg 4AH29-TCO,8小时延迟时间) 导致治疗指数比传统TRT高5倍.
• 预向治疗导致PDAC PDX小鼠的生存时间延长,并且没有观察到脏形态变化,与传统TRT组不同.
• 在PDAC PDX模型的瘤微环境中证实了FAP表达.

结论:

• 基于点击化学的预定位有效地减轻了Lu-TRT的sdabs的脏保留,提高了治疗指数.
• 在临床前的PDAC模型中,预定位策略证明了改善生存率和降低脏毒性.
• 这种预定向方法的临床翻译是必要的,以克服与sdAb药理学相关的局限性,并提高TRT的安全性和有效性.
• 当前临床前模型的局限性 (肌瘤,FAP表达) 影响了瘤吸收剂量和生存益处,突出了需要更具代表性的模型.