具有背景意识的单细胞多组学方法识别了特定于细胞类型的肺癌易感基因
Erping Long1,2, Jinhu Yin1, Ju Hye Shin3
1Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA.
Nature communications
|September 12, 2024
概括
这项研究绘制了吸烟者和非吸烟者的肺细胞基因调节图,确定了与肺癌风险相关的特定遗传元素. 这些发现突出了细胞类型特定的基因功能在疾病易感性.
科学领域:
- 基因组学就是基因组学.
- 分子生物学分子生物学
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- 全基因组关联研究 (GWAS) 已经确定了众多肺癌风险位置,但潜在的生物机制和向基因在很大程度上仍未知.
- 风险变异常常以特定环境的方式调节基因表达,需要详细的细胞和分子分析.
研究的目的:
- 来自吸烟者和非吸烟者的人类肺细胞中,创建基因表达和染色质可访问性的综合地图.
- 为了确定与肺癌风险相关的细胞类型特定的调节元素和候选基因.
- 阐明基因变异影响肺癌易感性的特定环境机制.
主要方法:
- 从117,911个人类肺细胞生成一个条码共享的转录组和染色质可访问性地图.
- 对从前和从未吸烟者的年龄/性别匹配样本的分析.
- 肺癌候选因果变异 (CCV) 的局部化分析,确定了候选 cis-regulatory 元素 (cCREs) 和转录因子足迹.
- 开发一个多层次的cCRE基因链接系统.
主要成果:
- 确定了主要针对细胞类型的候选 cis-regulatory 元素 (cCREs) (37%仅在一种细胞类型中发现).
- 通过CCVs与cCREs的同位化和转录因子足迹,为68%的GWAS位点优先选择变异.
- 表明上皮细胞和免疫细胞,包括罕见的类型,是肺癌易感性的主要贡献者.
- 确定了57%的位点的候选敏感性基因,其中大多数显示细胞类别特定的目标基因.
结论:
- 肺癌风险的遗传调节高度取决于具体环境,在不同类型和类别的肺细胞中存在差异.
- 这项研究为了解GWAS识别变异在肺癌中的功能影响提供了宝贵的资源.
- 未来的研究可以利用这些发现,开发基于细胞特异性基因功能的向治疗策略.


