NVL-655 是多种ALK突变瘤蛋白的选择性和脑透性抑制剂,包括拉丁尼布耐药化合物突变

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 三代氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已被批准用于化阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 化阳性阿纳普拉斯性淋巴瘤激酶 (ALK).
• 目前的ALK TKIs存在一些局限性,包括不充分的抗性覆盖,有限的脑活动和剂量限制的TRK抑制.

研究的目的:

• 评估NVL-655,一种新型TKI,旨在广泛抑制ALK,具有高选择性.
• 评估NVL-655对各种ALK变化的疗效,包括抵抗突变和脑转移模型.

主要方法:

• 在实验室中评估了NVL-655对各种ALK融合,激活变异和抗性突变的选择性和功效.
• 活体内疗效在12种瘤模型中进行了评估,包括内移植和患者衍生的外来移植.
• 确定了NVL-655对TRK抑制的选择性.

主要成果:

• 在96%的基因组中,NVL-655对ALK具有>50倍的选择性.
• 它有效地抑制了各种ALK变异,包括ALKG1202R突变,与已批准的ALK TKIs相比,其功效提高了100倍以上.
• 在体内,NVL-655诱导了瘤回归,并且显示出对TRK抑制的显著选择性 (22倍至>874倍).
• 一/二期试验数据表明,在重度预治疗的NSCLC患者中,脑转移和抗药突变的初步临床活性.

结论:

• NVL-655对ALK抗性突变表现出广泛的活性,并透到大脑中.
• 它的高选择性解决了当前ALK抑制剂的局限性,将其定位为ALK驱动癌症的潜在第四代治疗方法.