基于人工智能的发现和冷EM结构阐明KATP通道的药物介质

科学领域:

• 分子生物学分子生物学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 结构生物学 结构生物学

背景情况:

• 先天性高胰岛素症 (CHI) 经常用氧化物治疗,但有些病例涉及胰腺K_ATP通道贩运缺陷,对这种疗法没有反应.
• 现有的K_ATP通道抑制剂可以充当药,恢复贩运突变物的表面表达,但它们的高亲和度结合限制了功能恢复.
• 从冷电子显微镜 (cryoEM) 获得的结构洞察力为K_ATP通道的药科沙佩龙确定了一个结合口袋,指导寻找具有可逆抑制作用的化合物.

研究的目的:

• 发现新的K_ATP通道制药沙佩龙,可以恢复CHI中贩运突变体的表面表达和功能.
• 确定一种化合物,使得救助道的功能恢复,解决当前治疗方法的局限性.
• 描述一种新发现的药物卡帕龙的结合性和功能性质.

主要方法:

• 基于人工智能的虚拟选使用AtomNet®技术来识别潜在的K_ATP通道药物合作伙伴.
• 功能验证试验评估已识别的化合物对K_ATP通道贩运突变体的辅导作用.
• 电子显微镜 (cryoEM) 用于确定与新型化合物结合的K_ATP通道的结构.

主要成果:

• 一种新型化合物,Aekatperone,被识别为K_ATP通道对贩运突变的陪伴效应.
• 阿卡特对K_ATP通道活性有可逆性抑制 (IC₅₀~9μM).
• 由Aekatperone拯救的突变通道在化合物洗后显示出功能恢复,由明显的冷EM结合特征证实.

结论:

• 艾卡特佩龙 (Aekatperone) 是一种有前途的K_ATP通道药科佩龙 (pharmacochaperone),用于治疗由贩运缺陷引起的CHI.
• 它具有可逆抑制通道活动的能力,可以使得被拯救的通道的功能恢复.
• 这一发现为对氧化物不反应的CHI提供了潜在的新疗法策略.