在 Klebsiella pneumoniae FimH 中的 conformational ensembles 影响尿路病变发生
Edward D B Lopatto1,2, Jerome S Pinkner1,2, Denise A Sanick1,2
1Department of Molecular Microbiology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110.
概括
克莱布西拉肺炎会导致严重的尿路感染 (UTI). 结构分析显示其FimH蛋白具有较低的曼诺酸结合,但在导管患者中发展出具有较高结合的变体,改善了尿路感染病原体的适应性.
科学领域:
- 微生物学 微生物学
- 结构生物学 结构生物学
- 传染性疾病 传染性疾病
背景情况:
- 经常性泌尿道感染 (UTI) 每年影响数百万女性,患病率很高.
- 泌尿病原性大肠杆菌 (UPEC) 和肺炎菌 (Klebsiella pneumoniae) 是主要的尿路感染病原体,它们都利用1型 pili和FimH粘合物进行膀殖民.
- *K. pneumoniae* FimH表现出较差的曼诺斯结合,与UPEC FimH形成鲜明对比,尽管结合口袋结构类似.
研究的目的:
- 阐明*K. pneumoniae* FimH.低曼诺结合亲和力背后的结构机制.
- 调查FimH形状在K. pneumoniae病变发生中的作用,并确定潜在的适应变异.
- 在长期尿路殖民的背景下,评估FimH的进化选择压力.
主要方法:
- 采用X射线晶体学来确定*K. pneumoniae* FimH.的高分辨率结构.
- 进行了FimH域及其相互作用的形式分析.
- 对 *K. pneumoniae* FimH 序列进行了遗传学分析.
- 使用*K. pneumoniae*从导管患者和膀感染模型中分离的功能测试被使用.
主要成果:
- 结晶学显示,K. pneumoniae* FimH中的域间相互作用稳定了曼诺结合口袋的紧张,低亲和度的形状.
- 移除pilin域恢复了mannose与lectin域的结合,表明口袋本身并不是固有的缺陷.
- 遗传学分析显示FimH序列保存,但高结合性,放松的FimH变体被鉴定为来自内置导管患者的隔离物.
- 这些具有较高结合力的FimH变体在*K. pneumoniae*膀感染模型中增加了适应性.
结论:
- *K. pneumoniae* FimH的薄弱曼诺结合归因于稳定域间相互作用,有利于低亲和度的形状.
- 长期的尿路居住,特别是使用内置导管,可能会选择具有增强曼诺斯结合亲和力的FimH变体.
- 了解这些FimH适应可以为打击难以治疗*K. pneumoniae*尿路感染的策略提供信息.
