动态化驱动自克林和副克林TGF-β信号
Mingliang Jin1, Robert I Seed2, Guoqing Cai2
1Department of Biochemistry and Biophysics, University of California, San Francisco (UCSF), San Francisco, CA, USA.
转化生长因子-β (TGF-β) 可以在不释放其潜伏复合体的情况下发出信号. 这一发现挑战了现有的模型,并解释了特异性的TGF-β3功能,影响了免疫和发育研究.
科学领域:
- 细胞生物学
- 免疫学
- 结构生物学
背景情况:
- 转化生长因子-β (TGF-β) 对于发育和免疫非常重要.
- 它存在于与其前域相关的潜在复合体 (L-TGF-β) 中,由GARP在免疫细胞上呈现.
- 综合素αvβ8结合激活L-TGF-β1/ GARP,但成熟的TGF-β释放被认为是信号传递的关键.
研究的目的:
- 调查自TGF-β1信号的机制,而不是从其潜伏形式释放出来.
- 了解L-TGF-β1在组织炎症中的作用.
- 阐明TGF-β激活和信号的基础结构动态.
主要方法:
- 工程小鼠表达TGF-β1,无法从L-TGF-β1释放.
- 使用低温电子显微镜 (cryo-EM).
- 进行基于细胞的测试以分析信号通路.
主要成果:
- 与缺乏TGF-β1的小鼠不同,表达非释放性TGF-β1的小鼠没有致命的炎症.
- 化EM显示出一个动态的化机制,其中αvβ8结合改变了L-TGF-β1的灵活性.
- 这种灵活性重新分配使TGF-β1暴露在它的受体上,使信号传递无需分离.
结论:
- 自克林TGF-β1信号传递可以通过动态化而没有从潜伏复合体释放.
- 与TGF-β1相比,这种机制解释了TGF-β3的不同延迟/激活和功能.
- 这些发现表明其广泛适用于其他灵活的细胞表面受体/连接体系统.
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