合理修改的SNX类Hsp90抑制剂破坏了细胞外纤维素结合,而没有细胞内Hsp90活性
Gciniwe S Mathenjwa1,2, Abir Chakraborty3, Abantika Chakraborty3
1Department of Chemistry, University of Cape Town Rondebosch Cape Town 7701 South Africa clinton.veale@uct.ac.za.
RSC medicinal chemistry
|September 18, 2024
概括
新的Hsp90抑制剂避免触发热冲击反应 (HSR),并向细胞外Hsp90 (eHsp90). 这些化合物破坏纤维内素网络,为抗癌转移提供了一种新的策略.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 热冲击蛋白90 (Hsp90) 是一个有前途的癌症治疗标,但其抑制通常会引发补偿性热冲击反应 (HSR).
- 细胞外Hsp90 (eHsp90) 在瘤微环境中发挥作用,通过与像纤维菌素这样的客户互动,促进细胞侵入性和转移.
研究的目的:
- 开发新的Hsp90抑制剂,可以选择性地向细胞外Hsp90 (eHsp90),而不会诱导细胞内热冲击反应 (HSR).
- 研究这些新化合物在破坏瘤转移至关重要的细胞外基因组件方面的潜力.
主要方法:
- 合理修改现有的Hsp90抑制剂 (SNX2112和SNX25a),以创建新的化学实体.
- 测试开发,以评估Hsp90抑制活性,HSR诱导和细胞外纤维素蛋白网络组合的破坏.
- 在非细胞毒性度下对化合物的评估.
主要成果:
- 合成了四种新的Hsp90抑制化合物,旨在限制与细胞内Hsp90的相互作用,避免HSR刺激.
- 两个化合物,指定10和11,在非细胞毒性度下有效地破坏了细胞外纤维菌素网络.
- 这些化合物表现出针对细胞外点的选择性活性,但没有诱导补偿性HSR.
结论:
- 修改后的Hsp90抑制剂可以选择性地向eHsp90及其亲瘤功能.
- 化合物10和11是有价值的工具化合物,用于进一步研究向eHsp90以抑制瘤侵入性和转移.
- 这种方法提供了一种有希望的策略,可以克服以前针对Hsp90的癌症治疗方法的局限性.
