不对称的迪罗催化修改免疫调节性胺类药物及其生物评估
William F Tracy1, Geraint H M Davies2, Lei Jia3
1Department of Chemistry, Emory University, Atlanta, Georgia 30322, United States.
研究人员使用enantioselective方法开发了新的glutarimide类似物,以精确控制由Cereblon (CRBN) 对蛋白质的向降解. 这些新型化合物提供了独特的化学空间,并展示了立体化学如何影响降解选择性.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 化学生物学 化学生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 脑 (CRBN) 是开发降解蛋白质的药物的目标,包括那些以前被认为是无毒的药物.
- 免疫调节性伊米德药物 (IMiDs) 作为分子剂,与CRBN和标蛋白形成三元复合体,诱导降解.
- 对IMiD的结构修改可以显著改变它们对蛋白降解的选择性.
研究的目的:
- 用受控立体化学和区域化学合成新的谷胺类同类物,用于结构-活性关系 (SAR) 研究.
- 探索立体化学和区域化学修饰对CRBN介导蛋白质降解选择性的影响.
- 与现有的IMiD相比,研究这些新型谷氨胺类同类物占据的化学空间.
主要方法:
- 在完整的谷物胺基上利用了选择性循环和循环反应.
- 为SAR分析准备的立体化学和区域化学匹配的分子对.
- 对已知的CRBN新基质进行了合成利胺类型的降解选择性的评估.
主要成果:
- 成功合成了在独特的化学空间中存在的新型谷氨胺类同类物.
- 证明立体化学修饰,即使远离谷胺核,也会显著影响新基质选择性.
- 证实了区域化学对降解选择性的影响,以及立体化学的新突出作用.
结论:
- 乙选择性合成方法对于微调基于谷氨胺的化合物的降解选择性至关重要.
- 立体化学在确定哪些蛋白质是CRBN降解的目标中发挥着关键的,往往被低估的作用.
- 开发的类似物为理解和操纵CRBN介导的蛋白质降解途径提供了有价值的工具.
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