通过DNA编码的图书馆机器学习超越DEL化学空间发现高度选择性的新型血红蛋白氧化酶-1命中

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 计算化学的计算化学
• 生物化学 生化学

背景情况:

• 血红素氧酶-1 (HO-1) 是血红素代谢中的关键酶,与包括癌症和神经退行性疾病在内的各种疾病有关.
• 准HO-1提供了一种治疗策略,但发现新的选择性抑制剂仍然具有挑战性.
• 与机器学习 (ML) 结合的DNA编码库 (DEL) 技术为加速药物发现中的成功识别提供了一种强大的方法.

研究的目的:

• 通过使用DNA编码库与机器学习 (DEL-ML) 工作流相结合,发现Heme氧化酶-1 (HO-1) 的新型小分子抑制剂.
• 验证DEL-ML模型在识别新型化学支架中的预测准确度和推断能力.
• 评估已识别的HO-1抑制剂的结合亲和力,选择性和结构新性.

主要方法:

• 实现了与机器学习 (ML) 算法集成的DNA编码库 (DEL) 选工作流.
• 强调模型不确定性量化和适用领域,以确保可靠的预测.
• 利用对接模拟来合理化选择性和理解绑定相互作用.

主要成果:

• 发现了五种不同系列的新型脚手架HO-1抑制剂.
• 证明了DEL-ML模型的强大外推能力,识别了初始DEL化学空间之外的结构.
• 大约37%的预测分子表现出结合亲和力 (K_D <20μM),最强的化合物达到141nM.
• 14个分子显示HO-1对HO-2的选择性>100倍.
• 与现有的HO-1调节器相比,鉴定的抑制剂具有显著的结构新性.

结论:

• 在发现结构新和强大的HO-1抑制剂方面,DEL-ML工作流非常有效.
• 开发的ML模型表现出卓越的推断能力,扩大了药物发现的可访问化学空间.
• 已识别的化合物代表了开发针对HO-1-相关病理的治疗方法的有希望的起点.