对表现出抗类和抗莱什曼活动的4,8-异位Pyrimido[5,4-d]pyrimidines进行SAR研究
André Lopes1,2,3, Sofia Teixeira1, Nuno Santarém2,3
1Centre of Chemistry of University of Minho (CQUM), Campus de Gualtar, Braga, Portugal and Departamento de Química, Escola de Ciências da Universidade do Minho, Braga 4710-057, Portugal.
ACS medicinal chemistry letters
|September 18, 2024
概括
新的pyrimido[5,4-d]pyrimidine衍生物对Trypanosoma brucei和Leishmania infantum寄生虫表现出强烈的活性. 化合物4a,4c和4n是开发新抗类和抗莱什曼药物的有希望的候选物.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 寄生虫学的寄生虫学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 被忽视的热带疾病,如三和莱什曼病,需要新的治疗药物.
- 皮里米多[5,4-d]皮里米丁支架因其潜在的生物活动而引起人们的兴趣.
研究的目的:
- 为了合成和评估新的4,8-非替代的pyrimido[5,4-d]pyrimidine衍生物.
- 评估这些化合物对Trypanosoma brucei和Leishmania infantum的体外活性.
- 为了确定合成化合物的体内细胞毒性和ADME-Tox特性.
主要方法:
- 新的pyrimido[5,4-d]pyrimidine衍生物的高效合成.
- 在体外对Trypanosoma brucei和Leishmania infantum (前列腺菌和内巨菌前列腺菌) 的评估.
- 在体外细胞毒性测定 (THP-1,A549,HEK293细胞系) 和ADME-Tox分析 (CYP3A4,hERG).
主要成果:
- 所有合成的化合物都对Trypanosoma brucei表现出活性,选择性指数高达877.
- 八种化合物对Leishmania infantum前列腺炎有活性,三种化合物对内巨细胞前列腺炎有活性.
- 化合物4a,4c和4n表现出显著的抗类和抗莱什曼活性以及有利的初步ADME-Tox概况.
结论:
- 这种新型的4,8-非替代的pyrimido[5,4-d]pyrimidine衍生物对Trypanosoma brucei和Leishmania infantum有效.
- 化合物4a,4c和4n代表了作为抗寄生虫剂进一步开发的有希望的化合物.
- 这项研究强调了这种化学支架在解决被忽视的热带疾病方面的潜力.
